从个例到群体

京虎子

1. 数字医学

写这个文章是受了某位满嘴喷粪的“科普人”的启发，他用“统计学不是自然科学”作为反驳我的主要理由，看到这话后连反驳的兴趣都没有了。大众科普不一定非要是专业人员，那种一开口便是我是专业的谁谁谁不懂之类的老佛爷德性很不招人待见，非专业人员或者没有受过医学训练的人士在大众科普上是可以胜任的，但是有一些基本的常识不能没有，否则就是无知者无畏。

现代医学无论是预防、临床还是药物，不仅都离不开统计，而是医学实验从开始到结束一直需要统计，设计是为了统计，收集数据为的是统计，结论来自统计，医学论文看的就是统计。看不懂论文不是因为英文不好，而是因为对数字没有正确的概念和理解。一旦对数字有了正确的概念和理解，就会渐渐地具备正确的思路。

无论中外，数学都是一门从小学到大学一直不间断的课程。当今数学家是冷门职业，日常所用靠小学数学足够了，学这么多数学不是为了高考，而是为了培养对数字的概念，这一点正是中国式教育包括中国的医学教育所忽视的，导致很多国人不清楚数学对于现代科学的重要性。

现代医学的一个基础是群体概念。说得通俗一点，传统医学治病讲究个例，某年某月某人治好了某人，那么用同样的方法治疗了同样的其他病人的情况如何？是治好的多还是没治好的多？这么一问，传统医学就扬长避短了。正如我的一位好赌的朋友，总说某日在赌场赢了几千几万的，我问他你一共去了多少次？除了这两次还赢了几次？他便顾左右而言它了。中医在这方面就非常出色，来一个辩证论治，每个人的药方不同，干脆没有群体的概念。这个个体论登峰造极毁于现代中成药，于是中医就成了一个什么都可以扔进去的垃圾站。

一千年前，传说祖上是唐家战俘的波斯名医阿维森纳在《医典》中说：药物的有效性必须经过大量病例反复验证，否则就是撞了大运了。这是对群体概念的最早的定义只有，成为当代验证药物疗效的最基本的原则，用这个原则来衡量中医中药，可以说绝大部分都归入了阿维森纳说的“否则”。

最近的一些健康方面的争论，比如补充叶酸，其实就是在说数字，孰多孰寡，拿数字说话就是了，偏偏有些人凭个人恩怨，以一概全，只要有无不管多寡，全是中医思维模式。如果对医学中的数字没有概念、不知道统计在现代医学甚至现代科学中的至尊地位，无论是业余的还是专业的，都可以用三个字来囊括：二百五。

说到二百五，让我们回到250年前。

1760年，瑞士巴塞尔大学解剖学、生理学和物理学教授丹尼尔·伯努利（Daniel Bernoulli）发表了一篇有关天花的论文。

当时干外科的多是剃头的改行或者铁匠客串，牙医则是银匠锡匠们的第二职业，医学离现代医学还差得很远，但伯努利算得上是接受正规医学教育的人才，他先后在几所大学学医，拥有解剖学和植物学联合博士学位。但伯努利并未以医学家留下后世名声，反而成为另外两门当代科学的先驱。

伯努利被认为是一位著名的物理学家，物理学中有伯努利方程和欧拉-伯努利梁理论。他还被认为是一位著名的数学家，是数学史上赫赫有名的伯努利家族的一员，本人在数学上颇多建树。他伯父雅各布·伯努利被认为是欧洲最出色的数学家，他父亲约翰·雅各布也是著名的数学家。伯努利本来有希望青出于蓝的，但他父亲觉得当数学家太幸苦，不如去学商。双方各退一步，伯努利去学医，私下由父亲教授数学，就这样横跨几门学科，也可见数学是其他学科的基础。

伯努利一生建树颇多，仅从巴黎科学院就拿到十项大奖，涉及几个不同领域，相比之下，他在医学上的成就就远不如在数学和物理学上的成就，这篇有关天花的论文在当时更是没有什么反响，直到很多很多年后才得到重视。

论文看的是质量而不是数量，凭一篇论文可以得诺贝尔奖，靠一篇论文也能被称为著名医学家，伯努利正是靠这篇当年反响寥寥的关于天花的论文赢得了著名医学家的称号，因为他是第一个把数学应用在医学之中的人，成为生物统计的鼻祖。

伯努利生活的年代，正是来自中国的人痘经过在土耳其的改良，进而传入欧洲，开始在欧洲和美洲接种的年代，琴纳的牛痘苗还没有出现，由于技术上的原因和价格的因素，人痘根本无法普及，天花还是杀死人类的主要杀手之一。

大科学家在思维上是超前的，在根本看不到征服天花的希望之时，伯努利所考虑的竟然是如果普及天花疫苗接种，进而消灭天花流行的话，会将人平寿命提高多少？

雪个

伯努利方程啊，好熟悉的名字

燕庐敕

雪个 发表于 2013-9-2 13:49
伯努利方程啊，好熟悉的名字

当年学流体力学，常和这个打交道。还算好啦，后来同一学期后半段是弹性力学，朗道写的，那个变态啊～～～

雪个

燕庐敕 发表于 2013-9-2 02:24
当年学流体力学，常和这个打交道。还算好啦，后来同一学期后半段是弹性力学，朗道写的，那个变态啊～～～ ...

没学过弹性力学。

京虎子

对于现代医学的成就，特别是微生物学的成就，在很大程度上被充分享受着疫苗、抗菌药物和现代化消毒方法的当代人所忽视。人们习惯看到医学还不能预防和治疗的那些东西，根本不理解仅在不到一百年前，人们肯冒着生命危险去接种没有经过人体试验的新型疫苗、去服用没有经过安全性试验的抗菌药物。还是要看统计，因为当时因疫苗和药物的副作用而死的几率远远小于死于传染病的几率。

真有穿越这种事的话，那些一张口就说“没有中医，中国哪会有那么多人口”之类的主应该穿越到没有疫苗和抗菌药物的年代去，比如伯努利所生活的年代，看看这位著名数学世家子弟、著名数学家兼物理学家兼医学家提供的统计分析：在18世纪中叶，经过计算所有已知的死亡因素，每1300个新生婴儿，能够庆祝自己25岁生日的有565位，按百分比算为42.46%，也就是说只有不到一半的人能够成年。

死因包括战乱和意外，但疾病是大头，即便到了抗菌药物出现之前的20世纪30年代，中国人的死因之四到六成为传染病，这还是在因为有了牛痘苗，天花得到了少许控制的基础上。

在没有牛痘苗之前，能不能从儿童变成大人，最严峻的考验是能不能感染天花后活下来。人一辈子只会感染一次天花，但这一次的死亡率可能为三分之一，这是对于和天花共存数千年的旧大陆居民而言，对于从来没有接触天花的新大陆居民来说，死亡率更高，高到在一百年内，新大陆土著居民总人口减少了90%。

因此伯努利憧憬没有天花的日子，这个日子直到200余年后才成为现实。对于伯努利来说，他无法预测200多年后因为科学进步而导致的人均寿命的飞跃，只能根据当时的情况，在他的统计模型中去除天花这个因素，根据他的预测，如果普及天花疫苗接种，儿童不再死于天花的话，人均寿命会提高3年零2个月。

消灭一个疾病，就可以提高人均寿命3年多，在今天也是了不起的成就，而在当年就更加了不起了，因为18世纪中叶的人均预期寿命只有36.9岁。伯努利进一步预测：如果没有天花，每1300个新生婴儿将有644人活到25岁，比有天花多出79人。

不是说死于天花占了三分之一吗？这就是统计模型的魅力了。因为不死于天花，还会死于其他疾病，霍乱、结核、麻疹等等加上还偶尔死灰复燃的鼠疫，再加上各种细菌感染，不死于天花的儿童，还会面临着各种传染病的考验。

伯努利的这篇文章的卖点并不在于其预测，而在于他对天花疫苗接种的风险和效益进行了分析，得出来利远远大于弊的结论，这才是统计在科学研究和应用中最重要的一点。当时人痘苗除了价格很贵、接种时需要隔离一周等问题之外，意外死亡率为2%，但其所达到的效益远远高于这些弊病。

不辩利弊就没有真正的科学讨论，就拿转基因来说，单从弊的角度确实应该慎重，等有更多的证据，在确保没有安全问题后再推广。但权衡利弊后就不能等，在尚无任何不安全的证据的情况下应该大力推广，因为和天花痘苗一样，转基因的利远远大于弊。面对这种情况，只能靠科学。转基因和当年的牛痘苗一样，用可能存在的弊来否定转基因，就是在否定科学的继续进步。如果科学不再进步了，等待着我们的就只有崩溃。

过去一百余年，依靠现代医学，人类征服和控制了一些严重威胁全人类健康和寿命的传染病，导致人均寿命比伯努利生活的年代增加了一倍，因此地球的总人口不断增加，不断地突破原先认定的地球所能承受的极限，面对这些现实，唯一可依仗的只有现代科学技术。

伯努利不知道会不会有天花灭绝的那一天，我们的父辈也没有想到他们的孙辈的胳膊上不会留下牛痘苗的永久疤痕，我儿子和他的朋友们关心的是脸上的青春痘，他们之中没有人因为得过天花而脸上留下深浅不一的麻点。

从牛痘苗问世，到天花灭绝，经过了180年之久，这是一项全人类的共同事业，无论地区、肤色、种族和信仰，将近十代人的努力，用每天胳膊上的疤痕建造了一座科学通天塔。
我曾经讲过，对于艾滋病来说，我们不会看到结束，但我们看到了开始。那么对于天花来说，我们没有看到开始，但我们看到了结束。一个瘟疫被征服之际，另外一个瘟疫又出现了，这也许就是大自然的幽默吧。

xlan1976

燕庐敕 发表于 2013-9-2 18:24
当年学流体力学，常和这个打交道。还算好啦，后来同一学期后半段是弹性力学，朗道写的，那个变态啊～～～ ...

俺也学过
不过弹性力学和流体力学研究的不是一个东西吧。。

燕庐敕

雪个 发表于 2013-9-2 23:07
没学过弹性力学。

幸福！那个杆板平衡啥的，三阶微分方程和边界条件～～～噩梦啊。

燕庐敕

xlan1976 发表于 2013-9-3 10:48
俺也学过
不过弹性力学和流体力学研究的不是一个东西吧。。

当然不是一回事，为了研究水声学，学流体力学；为了研究固体声场传播，学弹性力学。

道可道

请问大夫，现在西医提倡的个体化治疗(personalized medicine)难道也是个大忽悠?

京虎子

早在牛痘苗刚刚问世之际，无所不在的大自然就意识到用于控制人口的利器之一天花快不靠谱了，于是如玄幻故事一般，印尼火山爆发，恒河菌群骚动，19世纪初，霍乱出印度，先亚洲后全球，成为当时的世纪病。

霍乱骤然出现，因为与印度有贸易往来，中国首当其冲，霍乱自上海登陆，江南富饶之地顿为鬼域。一场流行后死亡人数达到总人口的8%，而且每隔十数年流行一次，人们能寄希望的唯有医学。

此时西医已经进入中国，虽然尚未成气候，已隐隐有与中医抗衡之势。现代医学还属于新生代，微生物学还没有出现，对传染病的成因并不了解，面对这种突然出现的瘟疫，一些西医人士的想法和现代的很多人的思路是一样的：既然中医历史悠久而且自称得很博大精深，能否在中医典籍中找到治疗霍乱的办法？

没料想真到了扬名立万的时刻，中医界露出中华民族传统美德来了，一致地谦虚起来，强调霍乱自古未见，是彻头彻尾的外来病，借用霍乱这个中医名词是图谋嫁祸中医。双方都没办法，只好让霍乱定期流行下去。

中国无策，西医也无招，从1817年到1961年，全球先后出现七次霍乱大流行。第三次霍乱大流行于1837年开始，1854年爆发于英国伦敦苏豪区，一共606人死亡，在某些街区，死亡率高达12.8%。

当时对霍乱的病因毫无头绪，有很多种理论，多数学者相信瘴气论，认为无论黑死病还是霍乱，都是空气污染或某种毒气造成的，伦敦流行病学学会的创始人之一约翰·斯诺(John Snow)医生就是其中一位。

斯诺和琴纳一样，是从给郎中也就是早期外科医生当徒弟而入行，也和琴纳一样成为郎中，但他没有像琴纳那样去买个野鸡文凭，而是从伦敦大学毕业，被皇家医师学院接纳，成为正经八百的医生。他在医学上的一大建树是他是最早研究麻醉的医生之一。

在伦敦霍乱流行中，斯诺进行了认真的流行病学调查，对收集的所有病例进行分析，得出结论：霍乱起源于百老汇街的那个公共水泵。因此当时伦敦的供水系统还没有接通到苏豪去，因此这里的居民都去公共水泵接水。有了这个结论，斯诺便去那个公共水泵取样，希望用化学方法或者在显微镜下找到证据，但没有成功。

尽管如此，斯诺出色的统计分析足以说服地方当局关闭了这个水泵并取走扳手，此举在很大程度上控制了霍乱的流行。之后斯诺进一步证明由于供水公司从被污染的水源取水后送水上门，导致顾客中霍乱病例上升。

斯诺的研究是现代流行病学的开山之作，创立了统计在流行病学研究中不可动摇的地位。事后证明了斯诺的结论，因为那个水泵离一个粪坑只有三尺之遥，霍乱菌正是来自粪坑，粪坑里的霍乱菌来自一位得了霍乱的婴儿的尿布。

80年后，伍连德先生在上海进行霍乱防疫，同样发现苏州河水源因为洗马桶而污染，沿河居民再取河水作为生活用水而传播的，建议市政府为苏州河居民供水而达到控制霍乱流行的目的。

之后半个世纪是微生物学的黄金时代，在巴斯德和科赫两位大师的带领下，诸多传染病的病因包括霍乱菌被分离成功，狂犬疫苗问世，各种菌苗和抗血清也相继问世。

1906年，在皇家医师学院的一次会议上，W.H.哈默尔（Hamer）医生做了一个关于伦敦流行性疾病的报告，这个报告可以说是十足的统计。

哈默尔是又一位对数字有感觉的医生，他发现一个有意思的现象，在伦敦的各种传染病都有周期性，而且每种传染病的流行周期不一样，对于某种传染病来说，其流行周期是很稳定不变的。这样的结论用不着复杂的统计分析，简单计算一下就是了，比如麻疹每18个月流行一次。

哈默尔认为麻疹的消失是因为很大部分婴儿被感染了，病原找不到足够的感染者，等到又一批没有被感染的婴儿出世后，病原有了足够数量的易感人群，流行便会重新开始。进一步，哈默尔认为，麻疹的流行不在于有多少易感者，而是感染者的密度乘以易感者的密度，流行取决于这两组人的接触情况，只要接触存在，流行就会继续下去。

这是流行病学，也是数学。

哈穆尔和与会诸位医师没有想到，伦敦和麻疹有个不解之缘。

楚天

京虎子 发表于 2013-9-3 21:32
早在牛痘苗刚刚问世之际，无所不在的大自然就意识到用于控制人口的利器之一天花快不靠谱了，于是如玄幻故 ...

斯诺家真名人辈出

京虎子

麻疹是病毒病，相对于天花病毒而言，麻疹病毒是一个新出现的病毒，其来源为牛瘟病毒，于公元11世纪到12世纪之间进化成为人类病毒，而现代流行的毒株是20世纪初从牛瘟病毒再度进化出来的。

麻疹和天花一样，是一种反复在人群中出现的流行性传染病，大多数人具备了免疫能力，因此儿童成为高危人群。在发达国家，麻疹的死亡率为千分之一，而在撒哈拉南部非洲地区则达到10%，严重的病例高达20%到30%。全球每天大约500名儿童死于麻疹。

对于美洲土著印第安人来说，麻疹是仅次于天花的杀手。1529年，好不容易从天花流行中劫后余生的
古巴土著中流行麻疹，杀死了三分之二的土著居民。两年后，麻疹杀死了洪都拉斯的一半土著居民。19世纪50年代，麻疹杀死五分之一的夏威夷人。1875年，麻疹杀死了三分之一的斐济人。安达曼岛的原居民因为麻疹而灭绝。
在过去150年间，麻疹在全球一共杀死了两亿人。和天花、结核一起有效地控制人口的增长。

除了可能会死亡之外，患麻疹后还会出现严重的后遗症，如耳聋、失明、癫痫、永久性脑损伤。在没有麻疹疫苗的年代，每年全球死于麻疹的儿童超过800万人，成为当时医学要解决的重大问题之一。

哈默尔用统计解释了麻疹周期性流行的原因，但麻疹需要一种什么样的环境才能这样有规律性地长期流行下去？

现在这个问题已经不是问题了，统计学家给出了答案：50万人。如果一个地区的人口达不到这个数目，虽然依然会有人得麻疹，但不会出现持续流行，因为没有足够的无免疫力的新生婴儿来维持病毒的传代。

另外一种传染病百日咳对人口基数的要求是20万人。这是因为不同传染病的传播能力不同。那么就有人考虑病原的传播能力对传染病流行的影响，哈默尔试图解释传染病是怎么流行的，在同一年，苏格兰医生约翰·布朗利（John Brownlee）用另一篇论文试图解释传染病是怎样流行和结束的。

布朗利不是流行病学家或者微生物学家，他是一位医生和医院管理人员。他收集了1665年伦敦大鼠疫、1808年格拉斯哥麻疹流行，1832年伦敦霍乱流行，1880年哈利法克斯猩红热流行和1891年伦敦流感流行的数据，然后进行统计学分析，画出一系列图表，用曲线来说明，指出在流行开始之时病原的传染力突然升高，在流行末期病原的传染力下降，因此传染病的流行与否与人口基数和易感人群与感染人群的接触无关，而是和病原的传染力相关。

布朗利把这篇论文递交给爱丁堡皇家学会，医学界的反应很困惑，主要的原因是这篇论文是十足的统计，布朗利自己觉得他的数据分析正确因此结论是准确的，但其他同行基本上看不懂。另外一个原因是他说的传染力究竟是什么东西。是通过计算每一个病例传染的次数？还是计算病原本身的毒力？

布朗利的结论给人定胜天的信念泼了一盆冷水，看来只能和微生物拼消耗了，豁出去让一部分人先被感染，拼到病原传染力下降的时候就算胜利了。

对于大部分医学界人士来说，布朗利的结论似乎不靠谱，但又无法反驳，因为这种纯数字的东西得用纯数字的东西来验证或推翻，这样的人才太难得，只有等待。于是这一等就等了10年。

1916年，罗纳德·罗斯（Ronald Ross）发表了一篇论文。

罗斯的名望要比哈默尔与布朗利高多了，可与伯努利比肩，因为他是1902年第二届诺贝尔生理学和医学奖获得者，并因此而封爵。大英帝国医生封爵始于外科消毒的创始人李斯特，因为成功地为女王进行外科手术消毒而封爵，诺贝尔生理学和医学奖获得者封爵自罗斯始，因为他是第一位获得诺贝尔生理学和医学奖的英国人，也是第一位获得诺贝尔奖的英国人。

罗斯和伯努利一样是跨学科人才，伯努利是跨数学、医学和物理，罗斯更出色，跨医学、数学和文学，在文学上出版过小说不说，在诗歌上的名声不亚于其在医学上的名声。

若拿诺贝尔奖来说，罗斯得益于在正确的时间、在正确的地点、做了正确的研究，而且还有正确的出身背景。

燕庐敕

楚天 发表于 2013-9-5 00:49
斯诺家真名人辈出

哈哈哈，最新的，斯诺登！

我猜你的心思猜得挺狡猾的嘛。

青方

所谓数学是科学的语言，是用来理顺逻辑的。
不过有很多人滥用统计学。

京虎子

罗斯是苏格兰人，但出生在印度，父亲官拜驻印英军少将。罗斯曾被送到英国一家寄宿学校接受教育，他的理想是当一名诗人或者一名画家，实在不成当个数学家吧。但他是家里的老大，下面还有九个弟妹，老罗斯将军决定长子必须从军，但不知什么缘故，要他当军医，于是17岁那年罗斯入伦敦圣巴塞洛缪医院学医。

这么十分不心甘情愿之下，罗斯的五年医学院生活很沉闷，唯一值得提到的是他曾经诊断出一例疟疾，这种病在英国本土很罕见，这一例也无法确诊，因为病人听到这么可怕的诊断后再也没有露面。

毕业之后，罗斯参加了驻印英军医疗队的资格考试，对于接受正规医学教育的医学院毕业生来说，这个考试应该轻而易举地通过，没想到他居然名落孙山，第二年再次参考，顺利通过，回到印度当上了军医。这时候罗斯觉得当军医挺不错，每天的工作最多需要两个小时，剩下的时间写诗写小说，玩玩音乐，研究数学难题，日子过得很舒服。

7年后，罗斯去英国休假，期间进修了一门公共卫生课，找到了老婆，一起返回印度，继续悠哉游哉地当职业军医业余诗人业余作家业余数学家。印度不仅是殖民地，而且在科研上更是荒野，待在印度等于在科研上被放逐，非常适合写诗写小说。

帕特里克·曼森(Patrick Manson)先后获得医学学士、外科学硕士和医学博士学位，这么一位大英帝国的医学人才竟然一毕业就跑去台湾，给大清朝海关当医生去了。在台湾呆了5年后，他转到厦门，在中国大陆的各个口岸工作了13年，在1883年到1889年之间在香港行医。

曼森不是白求恩，是因为他和罗斯一样是苏格兰人，而且他还不如罗斯，学位都是在苏格兰大学拿的，虽然表面上看起来苏格兰大学和英格兰大学是相等的，但苏格兰大学出来的人根本进不了英国的科学圈里，所以曼森只能到海外当医生。

曼森在台湾时开始注意到丝虫病，他把蚊子和丝虫病人放在一个关紧窗户的房间，让蚊子在夜间吸血，早上把墙壁上那些吸饱了血的蚊子抓起来，在蚊子体内发现了丝虫，可是那位台湾病人就悲催了，在闷热的房子里让蚊子叮了一夜后死了。

但是，这并不能证明蚊子传播了丝虫病，因为曼森从一本自然史中看到，蚊子只吸一次血就吃饱，不会再吸第二次血了，也就不可能把丝虫从一个人传给另一个人。曼森的解释是丝虫本来就生活在蚊子体内，通过产卵污染了水源，人饮用了被污染的水，因此而得病。这样就完成了丝虫病传播的循环。

可惜曼森看的是一本写错的自然史，蚊子不止吸一次血，因此能够传播丝虫病，之所以曼森相信了那本自然史的说法，是因为他抓来的蚊子全死了，他以为蚊子不用再吸血，其实蚊子都让他放在玻璃管里饿死了。

不管怎么说，曼森是第一个用科学实验的办法证明了蚊子在传染病传播上扮演了角色的人。从古罗马时期开始，人类一直怀疑蚊子是传染病的传播源，终于被曼森证实了。曼森因此成为热代医学的创始人。

曼森知道自己的实验还很粗糙，应该和其他科学家合作，用最新的微生物学技术进一步验证，但他和罗斯一样，远离英国本土，只能去抱大树。英国医学界在丝虫病上有两位大拿，一是在英国本土的托马斯·科博尔德，一位是人在印度的提摩西·刘易斯，两人正掐得头破血流。曼森找到科博尔德，后者大喜，马上把曼森收为门下，以两人的名义在《柳叶刀》杂志上发表了曼森的实验。

刘易斯当然不会闲着，验证了曼森的实验，没有发现任何蚊子污染水源导致丝虫病的证据。已经身在伦敦的曼森则认为蚊子也会传播其他疾病，比如疟疾，而且同样用他那个水源污染和接触感染的理论，认为疟疾也是这样得的。但是其他人的研究结果不支持他的理论，法国科学家发现寄生虫不可能在宿主体外长期生存，意大利科学家用疟疾疫区的水给人喝也没有导致疟疾。但曼森以英国人的傲慢认为法国人和意大利人先入为主，坚持自己的理论。这样一来他就成为众矢之的，曼森还很好斗，把全部精力都用在和别人打嘴仗上，根本没时间到疟疾疫区去采集样品、然后做实验。

正在这时，罗斯来到伦敦。

很有艺术家气质的罗斯虽然对医学整体上不感兴趣，但他对显微镜下的微生物世界很着迷，虽然他基本上不知道在镜下看到的细菌都是什么，但用很丰富的语言描述了他在一滴血中看到的东西。曼森读到了他的文章，觉得这个人能够帮助证明自己的理论，

曼森让罗斯看阿方索·拉韦郎（Alphonse Laveran）发现的疟原虫：看，这就是咱俩的未来。

京虎子

罗斯回到印度，按曼森的要求把蚊子碰过的水或者尘土给病人吃，而且要在早晨空腹吃，没想到印度人根本不相信他，认为这个英国佬是巫师。罗斯许诺给一大笔钱，费了大劲连蒙带骗才有一个人上当。

罗斯对于蚊子和疟疾基本上一无所知，曼森对蚊子的分类和习性也不清楚，罗斯抓来的并不是能携带疟原虫的按蚊，而且放在太阳下全晒死了。又抓来一批，可是就是不吸血。而且一些蚊子孳生的地区并没有疟疾，使得罗斯怀疑蚊子到底能不能传播疟疾。

曼森很固执，让他不要怀疑，告诉他这不是蚊子的问题，而是有没有病原的问题。

此时在政府和企业的支持下，意大利的疟疾研究进展得很好，意大利病理学家阿米卡·比尼亚米在疟疾疫情调查时发现那里的居民根据多年的经验以防止蚊子叮咬为主要的预防疟疾手段，包括关窗户、夜里不出去、不管多热睡觉也不暴露身体等等，这些情况使比尼亚米意识到是蚊子在传播疟疾，他给志愿者喝那里的水、吸那里的空气以及注射疟疾病人的血液，只有注射病人血液的志愿者得了疟疾。1885年，动物学家乔凡尼·格拉西加入比尼亚米的队伍，他了解蚊子，很快确定了两种蚊子作为疟疾的宿主。

曼森和罗斯对比尼亚米和格拉西的发现强烈反对，这俩人的财政已经捉襟见肘了，他们的研究完全是自己掏腰包。曼森把一切都怪罪在英国政府头上，指责政府不投入，导致意大利人领先，1897年，罗斯自己也得疟疾了。

就在这个悲催时刻，他在一只吸完疟疾病人血的按蚊的头里面发现像肠子一样的东西，觉得很有些意思，就生动地描述了出来。

这东西正是疟原虫。

在疟疾传播的理论上，比尼亚米从一开始就是正确的，曼森和罗斯是错误的，但曼森在伦敦大肆宣扬是他和罗斯解决了疟疾传播的问题，特别是罗斯的贡献，使得罗斯名气大振。1898年，格拉西在实验中通过蚊子叮咬使得志愿者染上了疟疾，最终证明疟疾是蚊子叮咬传播的。科赫也发现了蚊子是疟疾的宿主。罗斯回到英国，当了教授，但一直不能找到薪水令他满意的工作，他对自己的理论还是深信不疑，不相信比尼亚米和格拉西的理论。

1902年颁发了第二届诺贝尔生理学和医学奖，罗斯拿到了这个奖。这样一来他和曼森一样陷入了口水仗中，包括英国科学界都有很多人认为意大利人在疟疾研究上贡献最大，起码应该和意大利人或拉韦郎分享。

罗斯得奖，是因为第一届诺贝尔奖给了德国人，如果不轮到英国人的话，大英帝国这个科技强国的脸哪儿放？也说明了疟疾和蚊子传播疾病的重要性。在这段期间内，以美国军医沃尔特·里德为首的一组科学家在古巴研究黄热病中取得重大突破，证明了蚊子是传播黄热病的中间宿主。里德获诺贝尔奖的呼声极高，很可能拿到第三届诺贝尔生理学和医学奖，但他因为在古巴期间损害了健康，于1902年底去世。结果直到1933年摩尔根因为染色体的发现获得诺奖，美国才在诺贝尔生理学和医学奖上开胡。

拉韦郎以发现疟原虫获得1907年诺贝尔生理学和医学奖，成为第一个获得诺贝尔生理学和医学奖的法国人。曼森也和罗斯一样受封爵士。

1915年和1916年，罗斯相继发表有关流行病学的论文，正因为他的数学功底，他把数学大量地应用在流行病学研究中，借助他的名气，使得统计学的重要性得到极大的重视。

在1916年的论文中，罗斯首先肯定了布朗利的工作，但不同意布朗利关于失去感染力而导致传染病流行结束的结论，根据他自己的数学分析，罗斯认为传染病流行的结束是因为人群中的易感者的数量降低到一定的水平之下。

罗斯出色的分析使得这个问题有了定论，不是病原的因素，而是人群的问题，这样一来更值得继续从牛痘苗开始的现代免疫接种。

麻疹疫苗的研究始于因脊髓灰质炎病毒的研究而获得诺贝尔生理学和医学奖的波士顿儿童医院的约翰·恩德斯团队，团队中有来自新罕布什尔的传染病和儿科专家山姆·卡兹、来自南斯拉夫的米兰·米林科維奇和刚刚在麻省综合医院做完住院医的托马斯·皮布尔斯。此时，麻疹病毒还没有被分离成功，恩德斯把这个任务交给了皮布尔斯。

1954年1月，皮布尔斯得知波士顿西郊的一所寄宿学校爆发麻疹，他马上驱车到了那里，说服了校长，从得病的学生那里采集了样本。2月8日，那所学校的一位13岁学生患消化道麻疹，出现呕吐、发烧、浑身出疹，等到高烧的时候，疹子中有大量的病毒。当时，为了治疗感染和出生缺陷，医生会切除病人的一个肾，这个肾是完全健康的，恩德斯让皮布尔斯到医院把这些切除的肾脏拿会回来，用这样的肾细胞去培养病毒。皮布尔斯将肾细胞处理后，加入患者的血液，成功地培养出麻疹病毒。

皮布尔斯、卡兹和米林科維奇将麻疹病毒在人肾细胞中培养了24代后，又在人胚胎细胞中传了28代，随后在鸡蛋和鸡胚中传了12代，希望能够得到一株减毒活疫苗。临床试验的地方，他们选择了附近的弗纳尔德学校，这是一家安置弱智或残疾儿童的学校。

儿童为疫苗做临床试验始于牛痘苗，是现代免疫学历史上一个污点。

火白月心

不错，看看长知识

京虎子

疫苗研制需要进行安全性和有效性试验，但是在从前，疫苗通常是直接上人。蒙太古夫人在英国推广人痘苗，太子妃打算给两个小公主接种，也是先在孤儿院进行试验。接种牛痘苗的第一个人是孩子，然后是琴纳自己的儿子。

进入20世纪后，疫苗研制速度加快，对安全性和有效性的要求也开始严格起来，在大规模应用之前一定要进行人体试验，因为疫苗主要是给儿童使用的，因此临床试验就要在儿童身上进行，研究人员通常会去那些弱智或残疾儿童的学校，这些学校里的孩子都是被家长遗弃后由官方和社会收养。

研究人员在这些儿童身上进行临床试验，在今天是严重的道德问题，但在当时是完全合法的。他们常常给自己的孩子接种，1936年，纽约大学的莫里斯·布罗迪制备出用甲醛灭活的猴子脊髓培养出的脊髓灰质炎疫苗，给他本人及几位助手和三个孩子接种后，没有出现免疫反应，幸好没有副作用。

被选为试验麻疹病毒的这家学校几年前进行过临床试验，是国立卫生研究院的资助，原子能委员会、贵格燕麦公司和麻省理工学院共同合作的项目，在早餐中加入低剂量的放射性钴，借以观察燕麦中所含的矿物质是否能够比其他早餐更好地散布到全身。皮布尔斯等人选择这家学校是因为这里每年都会爆发麻疹。1958年10月15日，卡兹给11名弱智或残疾儿童接种了疫苗，他们都产生了抗体，但其中八位发烧，九位出现中度疹子，说明疫苗毒力还是不够弱。

恩德斯团队并没有继续进行减毒，而是来到纽约著名的威洛布鲁克州立学校，这里是全美最大的弱智儿童安置学校，住在这里的都是症状很严重的病人，总数有5000名。1960年2月8日，卡兹给23名儿童接种了疫苗，另外23名作为对照组。6周后这里爆发麻疹，感染了几百名儿童，导致四名儿童死亡。接种疫苗的儿童无一得麻疹，但各种副作用依旧很高。

之后，多家制药公司从恩德斯实验室获得了这株麻疹病毒，其中包括默克公司的希勒曼。

希勒曼和恩德斯团队不一样，他更为注重于疫苗的安全性。恩德斯的麻疹病毒对于恩德斯团队来说可以称为一种疫苗，但对于希勒曼来说，还只能叫做一株病毒，在成为疫苗之前，有两个重要的缺陷必须加以改正。

其一是严重的副作用。在临床试验中，起码有半数的接种者出疹子，大多数接种者发烧，有些是高烧，甚至出现癫痫，这种副作用对于希勒曼来说是不能接受的。解决这个问题，他找到了这方面的专家约瑟夫·史多克斯。史多克斯是伽马球蛋白方面的专家，他在20世纪30年代用从小儿麻痹患者身上提取的伽马球蛋白成功地预防了小儿麻痹病毒感染，二战中用肝炎患者的伽马球蛋白帮助美军士兵预防了肝炎病毒的感染，因此获得美国平民能够获得的最高荣誉总统自由勋章。史多克斯的建议是在恩德斯的疫苗中加入少量的伽马球蛋白。

这一次，希勒曼和史多克斯没有用弱智儿童做试验，而是去了宾州亨廷顿县的女子监狱克林顿农场。这是美国监狱改革运动的模范监狱，这里为犯人提供教育、技术培训和医疗保健，监狱长埃德娜·马汉把牢房的锁去掉，下令看守不要带枪，犯人可以在任何时间去操场，甚至可以离开监狱，结果很多犯人怀孕，监狱里多出很多孩子来，希勒曼和史多克斯的试验者是这些婴儿。

希勒曼和史多克斯来到监狱了解情况，中午在监狱的食堂吃饭，坐下后一位侍者过来问他们想吃什么，希勒曼知道侍者是犯人，想表现得亲和一点，就问：“你是怎么进来的？”侍者回答：“我把我父母杀了”。看到希勒曼惊诧的表情，她又说：“别害怕，你在这里很安全”。希勒曼从此在这里再也没有安全感。

试验结果很理想，加了伽马球蛋白后，没有一位婴儿出现高烧，只有一位出现中度的疹子。之后几年的试验中，出疹率从50%下降到1%，发烧率从85%下降到5%。

埃德娜·马汉于1968年去世，葬在监狱的操场上，她的墓地周围有四十个小十字架，代表在监狱中使用希勒曼疫苗之前死于麻疹的孩子们。

20世纪60年代末，莫里斯·希勒曼开始将自己研制的麻疹和腮腺炎疫苗，加上风疹疫苗合并在一起，做这种疫苗并不是简单地把三种疫苗合在一起，而是要认真检测三种疫苗的用量，确保对三种病毒感染都有效，而且安全。1971年，默克公司将希勒曼的MMR疫苗在美国上市，1988年在英国上市。

10年后，伦敦，一场风波。

京虎子

从牛痘苗开始，疫苗接种成为人类社会的一个组成部分。麻疹在WHO列出的可以用疫苗控制的导致儿童死亡的传染病名单上列为第一位，靠麻疹疫苗，美国每年感染麻疹的人数从400万人下降到50人。全球每年因麻疹而死的人数从800万下降到50万，也就是说起码每年救了750万条生命。

1998年2月，《柳叶刀》杂志发表安德鲁·威克菲尔德的一篇文章，认为MMR疫苗导致自闭症。

自闭症自20世纪80年代开始广为人知，患病的儿童有严重的交流问题。随着诊断标准的改变，被诊断为自闭症的儿童越来越多。我们公司同一层里就有一家自闭症诊所，自从它搬来后，我上厕所成问题了。不是推门进去后，里面一孩子突然大声尖叫，吓得我落荒而逃，生怕引起什么误会。就是大解之时外面一孩子一边尿一边自我陶醉起来，害得我只能闷坐牢笼。

病人在1岁到2岁之间出现自闭症症状，而MMR疫苗正是在1岁生日之后接种的。英国当时90%的儿童都接种了MMR疫苗，威克菲尔德在记者招待会上把矛头指向英国的卫生官员，认为他们宁愿一小部分儿童得自闭症，也要保证所有的儿童不得传染病，也就是群体暴力般地牺牲了这些自闭症儿童的利益。

这已经不是统计学所能回答的问题了。

疫苗接种本身就是个统计学，追求的是群体效应，就是罗斯讲的将易感者降到一定的程度下以达到控制传染病的目的。现代疫苗研制和生产对安全性越来越重视，疫苗的事故越来越罕见，但并不能保证百分之百的安全。尤其是疫苗接种后副作用的观察是几十年的过程，如果等几十年再大规模接种，就会有很多人得传染病而死。疫苗都是针对那些对民众健康严重威胁的疾病，属于当务之急，耽误不起。

那么，是不是真的像威克菲尔德指责的，疫苗接种为了群体利益而牺牲少数个体？

从前的疫苗确实存在着这种情况，但现代疫苗已经尽可能考虑到这种情况，尽可能地保护个体利益。

威克菲尔德的论文是关于8名自闭症儿童的，其结果看起来很有道理，得自闭症的儿童都是几个月前刚接种过MMR疫苗的。但是绝大多数不得自闭症的儿童也是几个月前刚接种了MMR疫苗的，大家都接种了，他也没有比较接种MMR的儿童和没有接种MMR的儿童在自闭症发病率上的区别，是一项很不严谨的研究。

但这种研究属于时髦研究，消息传开后，很多还没有接种MMR疫苗的儿童的家长拒绝接种这种疫苗，在新闻发布会后的几个月内，10万名家长选择不给自己的孩子接种，导致英国和爱尔兰的麻疹大爆发，那些因为没有接种MMR疫苗而得了麻疹的家长这才意识到疫苗的重要性，但已经太晚了。许多孩子因为没有接种MMR疫苗而得了麻疹，甚至因此而死亡。

于是，因为8名个例影响到了整个群体。

问题是这8个并不属于个例。

威克菲尔德的一块石头激起了千重浪，美国、英国、丹麦、芬兰和其他国家的科学家、流行病学家和卫生部门在其后的几年中进行了大规模的疫苗与自闭症相关性的研究，一共有14组科学家调查了60万儿童，他们的结果是相互一致的：接种MMR疫苗与否和自闭症的发病率没有关系，也就是说自闭症不是MMR疫苗造成的。不接种MMR疫苗并不能降低得自闭症的可能性，反而增加了的麻疹、腮腺炎和风疹的危险性，甚至是致命的危险。威克菲尔德的假设被完全否定了。

事后发现威克菲尔德的研究主要靠一名律师资助，这名律师正在为其中5名儿童的父母打官司，希望从药厂拿到赔偿。威克菲尔德只对自闭症的儿童进行了实验，并没有设对照组。皇家自由医院开除了威克菲尔德。英国医学总会对他提出控告，吊销了他的行医执照。威克菲尔德逃到了美国，成了反疫苗人士。

但是，这个科学验证的结果并没有被喜欢阴谋论的媒体报道，加上反疫苗组织的挑唆，威克菲尔德在很多人眼中成了英雄，似乎他一个人和搞阴谋的政府和科学界做斗争，疫苗导致自闭症的说法还很有市场，还有不少人因为害怕自闭症的原因而拒绝给自己的孩子接种MMR。

这种利欲熏心的科学骗子只是疫苗接种中四种怪象之一。

京虎子

第二种怪象是宗教，这种情况自牛痘苗问世时就有之，教会认为天花是上帝用来控制穷人数量的，因此反对牛痘苗。幸亏天花实在太可怕了，连教会中也有不少支持接种的，琴纳本人认为是上帝授予他的使命，支持接种的很快压倒了反对接种的。

一直到今日，宗教势力依然是疫苗接种的一大阻力。近年来发生多起于宗教有关的疫苗事件，一起是在巴基斯坦和阿富汗等地，极端穆斯林反对小儿麻痹疫苗接种，直到自己的孩子患了小儿麻痹，残疾了，家长方后悔莫及。一起是在美国，某教派反对接种疫苗，认为要靠上帝的意愿，结果因为教徒在国外感染了麻疹，导致教派内麻疹流行，教会赶紧为教徒接种。

在传染病面前，不管信仰如何坚定，到头来还得乖乖地相信现代医学。

第三种怪像是伪科学，也是从牛痘苗开始的，认为把牛的东西给人接种这不是逆天吗？时至今日关于疫苗的阴谋论一直存在着，自闭症的说法也算一种，尽管大量的试验无一证实这些说法，各种关于疫苗的谣言依旧有市场。

最后一种怪想是真科学，而且是统计学。前面说了，控制传染病的流行不需要人人具备免疫力，而是只要把易感人数下降到一定的水平下，落实在疫苗上，不用达到人人接种疫苗，只要绝大多数人接种了疫苗，就不会出现这些传染病的流行。于是为了避免疫苗的副作用和可能存在的长期危害，美国有个别科学家不让自己的孩子接种，因为周围的儿童都接种了，所以不会有问题。这是一种非常自私的行为，而且很可能损人不利己，上面讲的教会的例子就是一例，因为这些疾病可能从海外传进来，留下这种接种的盲点，就会留下严重的隐患。

说到这里，要回到生物统计的历史上。

罗斯之后，流行病学家继续试图回答传染病流行是怎么结束的，1927年的一篇论文还是用数学说话。这篇论文有两名作者，一位和罗斯一样也是苏格兰人，叫威廉·科马克（William Kermack），另外一位则也和罗斯一样，是曾在驻印英军当医生的安德森·麦肯德里克（Anderson McKendrick）。

科马克的专业是数学和化学，毕业后做的是母牛产奶量的统计分析。之后参加皇家空军，退役后在化学工业干了一段时间后，来到爱丁堡皇家医师学院做化学研究，有一次实验室发生事故，他的双眼被强碱溅到而致盲，当时他只有26岁。科马克并没有因此而放弃，成为一名理论研究者，用他的数学专长进行流行病学研究。麦肯德里克是他的老板。

在1927年的论文中，他们引入了感染率、康复率和死亡率三大变量，认为传染病流行的结束是因为这三者发生变化所致。此外还有一个变量是易感者的密度，会影响到传染病流行的爆发。在这篇论文中，他们还有一个结论：感染率的小幅度增加可能会导致一场大规模流行。

从哈默尔、罗斯到科马克和麦肯德里克，科学家们终于用数学描述了传染病流行的发生与结束的规律。对于科学界来说，更关心的是传染病是如何发生的，例如年年流行的流感，为什么会出现全球性流感大流行？用科马克和麦肯德里克的解释，是一个量变到质变的过程。

现在进行的流感监测和其他流行病监测，正是基于这一条原则，希望能够在质变之前发现迹象，为我们争取到一些时间，侥幸的话能够减轻或者控制传染病流行。

科马克和麦肯德里克与罗斯的渊源有些牵强附会，下一位出场者则真和罗斯有渊源，因为他不仅也是一位喜欢数学的苏格兰日，而且是罗斯创立的罗斯热带卫生学研究所的主任，他叫乔治·麦克唐纳(George MacDonald)。

1934-35年斯里兰卡发生疟疾大流行，总人口三分之一生病，死了8000人。流行结束后，麦克唐纳来到这里进行流行病学研究，对疟疾的流行有了第一手了解。

20年后，世界卫生组织雄心勃勃地计划在全球范围内消灭疟疾，这也是罗斯当年的愿望。疟疾和天花不一样，是有蚊子这个中间宿主的，因此WHO在全球范围内用DDT灭蚊，另外对疟疾病人进行抗疟药物治疗，这样双管齐下，希望能够彻底消灭疟疾这种从有人类那天起就困扰人类的传染病。

作为热带病专家和疟疾专家，麦克唐纳被WHO请来用统计为这项行动背书，可是没想到他的分析结果出乎意料。

麦克唐纳指出，就疟疾这个疾病，在某些地区，传播因素的非常小的改变足以导致流行。这和科马克和麦肯德里克的观点一致，但麦克唐纳说的更具体和明确。

对于疟疾的传播因素，他列出了一个单子，包括人口密度、蚊子密度、蚊子叮咬的比例、蚊子的寿命、疟原虫生活周期、病人具有传染性的天数等等。这些因素中有些是常量，有些是变量。比如恶性疟原虫生活周期为36天，病人具有传染性的天数大约为80天，这些属于常量。比如该地区生存的是哪一种按蚊则属于常量，还有周围有没有猪，因为猪会吸引走一些蚊子，这样人被叮咬的几率就会下降，这也是一个变量。将上述这些用数学的方法写出方程式，再对照斯里兰卡的流行情况，竟然非常吻合。

他得出了一个结论：在斯里兰卡，某个没有疟疾流行的地方，如果按蚊的密度增加5倍，加上蚊子的寿命长一点，就足以引起疟疾流行。在这种情况下，只要有一个不具备免疫力的人，就能够出现疟疾流行，这便是他的临界点1.0，高于1.0就会出现疟疾流行。根据他的统计分析，经过全球灭蚊行动之后，斯里兰卡的值为10，高到足以引起严重流行。根据他的计算，一个疟疾病人如果得不到治疗的话，能够感染540个人，这些人再去感染其它人，疟疾就会流行起来。

全球消灭疟疾行动以彻底失败告终，其众所周知的原因是DDT对环境产生严重的破坏，和蚊子对DDT产生了耐药性。而更为主要的原因是从统计的角度，疟疾有这么多的影响因素，全球消灭疟疾是不可能实现的，除非杀死每一只按蚊。疟疾流行的临界值是非常低的，在特定地区甚至低到单一病人，在没有有效疫苗的情况下，这是非常难以实现的。

全球消灭疟疾行动给我们留下了一个沉重的教训，作为一个反面教材，让科学家们知道统计的重要性，在那之后，与消灭传染病有关的论文看上去和数学论文差不多，谈的全是统计。

传染病的流行归根到底是因为人多，人这么多就不能用个例的思路，而要用群体的概念。