小议新冠疫苗

沉宝

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% Q! v: }- i) G3 ^. \$ D首先说明一下，本篇至多算扔一块砖头，肯定有许多不严谨的地方，不能保证每处都言而有据。另外，文中难免夹杂一些个人观点，请大家抱着批判的态度阅读。
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/ e& D4 |6 d* [4 g这几天，社长工作的地方爆了。比较震撼人心的是，有3位已经完成疫苗接种的也感染了新冠。这不仅仅让普通人大吃一惊，其实也超出了包括CDC在内的很多医学专家几个月前的预期。另一方面，截止到目前为止，各种疫苗（包括mRNA和国内的灭活疫苗），在防止重症，降低死亡率方面表现依然良好。面对着这种巨大的反差，本文试图给出一种可能的解释。
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首先，我们简要回顾一下疫苗的基础——人体获得性免疫。获得性免疫可粗略分为体液免疫和细胞免疫两种，大致过程如图所示：
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6 ]1 ]: g5 U6 b7 y当有害物（细菌病毒等，从免疫学的角度叫抗原）第一次入侵人体时，会被非特异性免疫细胞吞噬及清除，其中一部分这样的吞噬细胞不仅仅分解抗原，而且还将分解的碎片（抗原肽）呈现出来，他们叫抗原呈现细胞（APC）。在辅助性T细胞的协助下，收到抗原肽复合体的B细胞增殖分化，形成浆细和记忆B细胞。浆细胞分泌与抗原专一结合的抗体，从而发挥其免疫效益。而记忆B细胞在第二次感染的时候可以快速产生浆细胞，从而大量生产抗体，应对与第一次相同的病原体。以上为体液免疫。细胞免疫与体液免疫类似，APC呈现抗原肽，激活细胞毒性T细胞，形成效应T细胞和记忆T细胞，效应T细胞干掉靶细胞（例如被感染的人体自身细胞），而记忆T细胞则在第二次感染时，快速生成效应T细胞，从而发挥其免疫效应。

" c, a2 E& B2 a& l疫苗的原理就是模拟第一次感染，刺激人体生产特异性的抗体（及效应T细胞），从而对抗真正的病原体的入侵。当然更理想的是能够产生足够的记忆B细胞和记忆T细胞，这样在相当长的时间内都可以通过强烈的二次免疫反应达到保护人体的目的。这个原理已经有很多成功的案例，我们彻底根除了天花，也在很大程度上控制了乙肝（考虑到过去中国数目巨大的乙肝患病人群）。所以当新冠刚刚出现的时候，从科学家到政要都信心拉满，许多西方国家更是押上全部的赌注。现在看来形势很不乐观，以中国无与伦比的强大的社会动员和组织能力，尚且各地警铃不断，其他国家基本上听天由命。究其原因，最主要的无疑是新冠高度的变异性。这一点，和西方国家早期对内放任自流、对第三世界以邻为壑的态度有关，由此造就的庞大的新冠感染人群就像一个巨大的培养皿一样，早晚会培育出各方面都很强的超级变种（达尔文进化论，适者生存）。但是这似乎不能解释疫苗接种者在感染率与死亡率之间存在的反差。要讨论这个反差，我们先把人体这样划分一下：一部分是血液循环良好的深层组织；另一部分则是靠近体表的浅层组织及其周围的体外空间。比如说在鼻腔中有大量的皱褶，尽管这些皱褶位置很深，但从拓扑学连通性上考虑它还是连在空气一侧的，所以还属于体外。免疫系统在身体这两部分上的差异，也许是解开上述难题的一把钥匙。
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" L! N! S! d! \' L: I在讨论免疫时，抗体永远占C位。从生化的角度看，抗体都是免疫球蛋白（immunoglobulin，简称Ig）。通过这次新冠，有不少人至少知道了两种免疫球蛋白，即IgM和IgG。其实人体存在5种种型，分别是IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM。当B细胞被激活后分泌抗体，首先产生的是IgM，随后转化生产IgG。而IgM则在清除病原体的过程中不断消费，在血液中的浓度迅速下降。研究表明，第一次感染新冠病毒时，IgM抗体大约需要5~7天产生，IgG抗体从10~15天时开始产生。第二次感染或者接种疫苗后，抗体生产的启动速度明显加快， IgG在血中的浓度也迅速超越第一次感染。

IgD的功能至今还尚不十分清楚，一般认为与免疫反应中的信号传导有关。 IgE可以刺激细胞释放组织胺，是过敏反应中的主力。 IgA分为血清型和分泌性两种：血清型IgA存在于血液中，具有某些IgM和IgG的免疫功能；分泌型IgA则存在于人体的各种分泌液中（眼泪、唾液、呼吸道分泌液等等），是身体局部粘膜抗感染免疫的主要抗体。作为分泌液的一种成分，分泌型IgA不仅可以阻挡病原体通过粘膜入侵人体，进入血液循环，而且对于在粘膜附近的空间（即上文提到的身体中的“体外”部份）的病原体也具有一定的杀伤作用。结合上一段对人体的划分小结一下，免疫有两个战场：①肌体的深层组织，它们因良好的血液循环而获得高度一致的环境，因此这里的免疫是全身性，在很多语境中也叫系统性免疫，主力IgG。②薄而娇嫩的粘膜表面及其周围的体外空间，免疫主力分泌型IgA。那么有人可能会问面积广大的皮肤表面呢？坚韧致密的皮肤本身就是最好的防护，正常情况下（没有伤口）很多病原体很透过皮肤直接进入人体，新冠病毒就是其中之一。所以洗手的理由，并不是病毒在手上有多么危险，而是在于防止手的乱摸乱碰把病原体转移到其它薄弱的部位。由此可见，当初CDC把洗手（而不是口罩）作为预防新冠的唯一重要手段有多么可笑。
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: P* D+ C- c( I* F/ @回到正题，作为比较，我们先来看一下疫苗防治疾病的模范生——乙肝疫苗。我们知道乙肝的主要感染途径是血液，乙肝的重症（严重并发症）发生在肝脏，血供最丰富的地方。乙肝疫苗通过肌肉注射迅速进入血液，刺激人体产生针对乙肝病毒的抗体。根据这些信息，全身性免疫就就都覆盖了。那么新冠呢？很不幸，新冠通过疫苗抗疫，在手段与目的之间出现了分离。新冠疫苗也是通过肌肉注射进入血液，刺激人体产生抗体。对疫苗价效的评估，一般也是检测血中中和抗体滴度，就是说一切围绕全身性免疫进行。而新冠病毒却不同于乙肝病毒，它可以在呼吸道中迅速繁殖。极端地说，仅凭呼吸道粘膜脱落的活细胞和渗出的营养液，新冠病毒就有可能存活下去并繁殖出足够多的新病毒，然后再通过呼气或者打喷嚏传播给其他人。整个过程都处在IgG够不着的地方。只有新冠的重症才需要病毒进入血液（例如细胞因子风暴），也才进入全身性免疫的狙杀范围之内。这大概是为什么现在的新冠疫苗对预防重症和死亡依然比较有效的原因。
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要想通过疫苗接种切断新冠传播，达到摘除口罩自由的目的，必须让机体分泌出足够多的IgA，直接击杀盘踞在呼吸道中的新冠病毒才行。有人可能会问，难道现有疫苗不能诱导产生IgA吗？当然没有那么绝对。粘膜局部免疫系统与全身性免疫系统既相互关联又有一定的独立性。粘膜局部免疫系统的物质基础是粘膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，简称MALT），主要由粘膜固有层组织中、以及上皮细胞下方散在的淋巴小结构成。MALT可以依据其所处身体部位的不同再细分， 与新冠相关的主要有支气管淋巴组织（bronchus-associated lymphoid tissue，BALT）、鼻淋巴组织（nosal-associated lymphoid tissue，NALT） 和咽喉淋巴组织（larynx-associated lymphoid tissue，LALT）。与全身性免疫不同，粘膜局部免疫中的抗原呈现是由粘膜树突状细胞和微褶皱细胞（M细胞）来完成的，它们把信号传递给MALT中的B细胞和T细胞，从而完成局部特异性免疫应答。信号也可能同时传递给全身性免疫系统，最终得到全身获得性免疫。反过来，针对全身性免疫的疫苗，也可能刺激黏膜局部免疫系统产生免疫反应。

但这种跨界的事，效率往往打折扣。举例来说，迄今为止透过粘膜局部免疫系统获得全身性免疫，成功的疫苗只有一个，即脊髓灰质炎口服疫苗（口腔黏膜途径）。对于新冠，有人研究过辉瑞疫苗诱导的IgG和IgA的水平，结果发现IgA比IgG要低很多，而且随着时间的推移， IgA的衰减速度也明显快于IgG。尽管如此，目前主力新冠疫苗的研发和评估依然是以全身性免疫为基础展开的。这是因为开发疫苗是个非常复杂的过程，免疫诱导途径、疫苗载体、佐剂、剂量与耐受问题等等，都需要大量的先期研究与积累。在新冠突至，急需疫苗的时刻，选择相对成熟得多的全身性免疫模型作为疫苗的出发点自然是一种合理的考虑。但这并不是说由此而排斥黏膜免疫疫苗的研制，事实上包括陈薇将军在内的很多科研人员都在为此而努力。如果有人以为鼻吸式疫苗只是给那些害怕打针的人提供一个接种的选择，那就未免有些图样图森破了。另外，粘膜疫苗也存在与全身性免疫疫苗联合使用的可能性。有人做过研究，肌肉注射乙肝病毒表面抗原(HBsAg)只能诱导血液中抗原特异性IgG抗体反应和细胞毒性T淋巴细胞反应，而不能诱导黏膜特异性IgA的产生，但经鼻加强免疫后，不仅能明显提高血中抗原特异性IgG抗体反应和细胞毒性T淋巴细胞反应，而且诱导了黏膜特异性IgA的产生。反之，先用鼻内免疫进行第一次免疫，再用肌肉注射进行加强免疫，也诱导小鼠体内产生了全身性免疫应答并加强了黏膜免疫反应。由此认为对新冠病毒也有类似的效应，因该是一个合理的推断。


下面谈几个关于疫苗的迷思：
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5 I" o0 X( R8 F6 ^6 {第一，灭活疫苗不如mRNA疫苗有效。这是事实，但是两者之间的差异并没有像一些纸面指标显示的那么大。如果只看接种后血中抗体的数值，似乎两种疫苗的效力有几倍甚至几十倍的差异。但是在现实世界中，根据在Delta变种出现之前的资料汇总，两者在真实人群中的保护力差距大概也就十几个百分点，远没有那么夸张。而且，这种差距还包含了起始设计思想不同的人为因素。我们知道在给定的科学技术水平下，疫苗的安全性与免疫效率之间存在一种trade-off。某一个剂量下的疫苗可能不足以让年老体弱和免疫力低下的人产生足够的抗体，而同时足以让另一些免疫系统比较敏感的人产生副作用了。在个体医疗尚还遥远的今天，研发人员只能通过大量的试验寻找一个平衡点，然后以此作为标准施用于全部接种人群。这个点如果选的偏高，那么疫苗的保护力相对就强，同时副作用也会大一些，反之亦然。很多西方国家其它抗疫措施几乎接近全部失效，存在天文数字的感染人口，对他们来说疫苗必然要激进一些，力求更有力地控制疫情。而在中国，迄今为止全国各地只有零星感染者，绝大部分是健康人，他们打疫苗要的是锦上添花，对副作用的容忍度比西方要低很多。根据国家卫健委消息，截止8月8日国内新冠疫苗接种超过17亿剂次。设想一下，如果所用疫苗的副作用提高百万分之一，那么将会增加多少位受害者？那种让疫苗副作用死亡人数与新冠患病死亡人数跑入同一个数量级的，全世界除了台湾恐怕再无其二。不同疫苗的剂量是不一样的，科兴是每针600 SU，约合3μg，而辉瑞的注射量是30μg，Moderna 100μg。虽然不同疫苗之间不好简单地横向比较，但这种数量级上的差异即使是外行人也可以感受到谁更保守，谁更激进。

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4 d( x' P! r6 d& [第二，mRNA疫苗很先进，当病毒有新变种出现后，可以随时修改mRNA的碱基序列，快速生成新的疫苗。合成一段新mRNA序列的确比分离提纯并大规模复制一个新毒株要快，但研发新疫苗最耗时的从来都不是生产疫苗本身，而是临床实验。如果mRNA疫苗也像灭活疫苗一样需要重新做临床试验，那么它的速度优势就极为有限了。要想证明针对变异毒株的mRNA疫苗需要重新临床试验并不难，用反正法就行，即如果存在一个mRNA序列，以此制成的疫苗作为加强针打入人体肯定是有害的，那么就可以否定其天然安全性，从而也就证明了新临床试验的必要性。这里可以做一个思想实验，假设某mRNA疫苗进入人体后，在体内生成可以抗击新冠病毒的抗体A。我们把A分离提纯，然后把A作为抗原注入另一种动物的体中，从而得到抗A的抗体。同时对A做基因序列分析。借助现代基因技术很容易把A中的抗A作用位点的基因序列分析出来，下一步把这个基因序列封装成新的mRNA疫苗。当把新疫苗注入人体后，就会诱导人体产生类似于抗A的抗体。新抗体显然会与体内已经存在的A相结合，生成大量的抗原-抗体复合物，严重消耗体内免疫系统资源，继而出现各种免疫反应并发症（例如，有可能像急性肾小球肾炎那样的症状）。

第三，疫苗是击败新冠的唯一手段。一些发达国家嘴上不这么说，但在实际行动上却放弃其它方面的努力，寄希望于疫苗毕其功于一役。这就好比一个人不重视个人卫生、环境卫生，希望仅凭抗生素就达到不生病的目的一样。显然多管齐下，两条腿走路才是正解。流行病学成为一个独立的学科，发端于伦敦1854年的霍乱，John Snow仅凭拆除一口供水井的水泵，就让霍乱的发病率明显下降。在清朝即将灭亡的羸弱之际，伍连德通过检疫隔离成功控制了鼠疫。这些都是在没有像抗生素、疫苗这样的银弹的条件下，通过公共卫生手段取得的成就。与此相关的还有各种躺平理论，说什么与病毒共存。其实躺平不躺平，要看一个国家的实际情况。小国、欠发达国家没有办法，因为是外界条件决定他们，而不是他们自己决定能怎么样。对于有足够的实力的国家，躺平不躺平其实是一个取舍的问题。看重人命的自然会努力不放松，看重财富而漠视生命，则会编出各种理由躺倒。有人说通过行政和公共卫生手段控制新冠违背了自由这一天赋人权，在西方国家行不通。其实个人权利极端化是最近几十年才泛滥的。试问1940年伦敦城的夜晚，有几个人抗议政府的灯火管制，而坚持在自家的后院而开篝火晚会的？！有人可能辩解现在不是战时，但无法否认新冠疫情给美国平民带来的死亡已经超过了上世纪两次世界大战之和。至于中国，中国经济的主力是制造业，她比之那些以服务业为主的国家更容易对新冠施行有效控制。很多机电产品很容易消毒，至于医疗器材的制造，有没有新冠都是无菌的标准。既然站着就能把钱挣了，为什么要躺下？
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根据最新资料，新冠疫苗对Delta变种的防护率大幅度下降，有些数据甚至低于50%了（低于50%就意味着完全没有保护力）。当然，对统计学有一定了解的人知道，统计结果其实受统计设计和数据处理方法的影响，在没有仔细复核之前不应该轻易相信其结论。但是，已有疫苗对新冠各种新变异保护力低下，这一点已经没有争议了。在这种形势下，作为普通人能做的就是不管接种疫苗与否，都一样的小心翼翼，保护好自己。这就好比汽车保险，买汽车保险可以减轻意外发生后身心和财产上的损失，但这绝对不是careless driving的本钱。

沉宝

法乎其上 发表于 2021-8-13 03:40
这句话应该是有问题的，还请方家指点。

说的是不太严谨，应改为“完全丧失任何有价值的保护力”。即疫苗接种者与对照组相比，在患病风险上不存在“值得关注的”显著不同。

. P0 `8 @# |( _/ [# x更详细的可以参见世卫组织网站https://www.who.int/zh/news-room ... ness-and-protection

沉宝

马鹿 发表于 2021-8-13 08:08
我两针辉瑞, 副作用不大, 但是断断续续的两周多点才恢复正常, 疫苗的各种副作用貌似都在我这体现了一下: 发 ...

positive thinking：你的免疫系统比较强势

沉宝

老兵帅客 发表于 2021-8-13 07:51
'有人说通过行政和公共卫生手段控制新冠违背了自由这一天赋人权，在西方国家行不通。其实个人权利极端化是 ...

我可没有说民主是虚假的。英国二战时期的那些事，一个核心问题是普通民众可以不可以在紧急情况下暂时出让一部分自身的自由，以换取整体更大的利益？这个问题在过去答案是显而易见的，但是近些年来随着个人主义极端化的泛滥反而变得模糊起来。所谓个人主义极端化，就是片面强调以至无限拔高一些个体和小群体的自由，而无视广大的其他人。举一个华人圈意见比较一致的例子：个人有没有随时宣称自己不同性别的自由？这样的自由是否应该得到尊重？回到新冠抗疫，有没有无视政府宵禁令而聚众集会的自由？那些宵禁令可都是民选政府颁布的哟。

沉宝

MacArthur 发表于 2021-8-20 22:38
被动防御。。。

0 ~6 a( d! o# b以色列魏茨曼研究所跟NIH一项联合研究正在琢磨如何针对ACE2进行“堵塞”，杜绝病毒进入 ...

这个可能有一定的难度：既要封闭ACE2上的新冠病毒结合位点，又完全不影响ACE2的正常生理功能。不过，即令最后研究发现两者之间的联动效应难以消除，这种新药也不会毫无价值。有些人需要长期服用血管紧张素II受体拮抗剂（也叫血管紧张素受体阻滞剂，angiotensin receptor blockers，简称ARBs，看中文药名一般都是某某沙坦)。对这类病人可以考虑用这种新药代替一部分他们每天定服的ARBs。