爱吱声

标题: 从牛眼到霉团 [打印本页]

作者: 京虎子 时间: 2013-5-26 20:48
标题: 从牛眼到霉团
本帖最后由京虎子于 2013-5-27 07:12 编辑

1871年12月11日，28岁的罗伯特·科赫收到的生日礼物是妻子送的一台显微镜。

此时，显微镜已经问世二百多年了。

镜片这东西早在亚述人的年代就问世了，到16世纪末，出现显微镜，被一小批科学家用于观察以前用肉眼看不见的人体结构和动植物结构。

第一个显微镜学家的人是意大利大学教授马塞罗·马尔比基，他用显微镜证明了哈维血液循环理论是正确的，他还证实的另外一个流传千年的理论，认为人在受精后已经发育成形了，是一个非常微小的人，从怀孕到生出来后就是个不断放大的过程。很不幸，这个理论被后人证明是错误的。

另一位显微镜学家是英国人纳希米阿·格鲁，他用显微镜对植物进行观察，通过对开花植物的观察，进一步了解了生命的特性。

第三位显微镜学家是荷兰自然学家简·斯瓦姆丹，他用显微镜研究昆虫，一共研究了3000多种昆虫，在人体解剖学上也颇有建树，最大的成就是发现红细胞。斯瓦姆丹本来能够成为一代宗师的，可是1673年他加入了一个很传统的宗教组织，专心侍奉主，不再干科学研究，过了7年就被主召唤去了，连后悔的机会都没有。

最后这位是和牛顿极其不对付的物理学家罗伯特·虎克，虎克虽然是搞物理的，但涉猎广泛，他在斯瓦姆丹不搞科研后开始研究昆虫，1665年在显微镜下看到了细胞。

自此，距发现微生物仅一步之遥。

安东尼·范·列文虎克出生在商业气息浓厚的荷兰，16岁的时候进阿姆斯特丹一家布商处当学徒，学徒结束后回到家乡代尔夫特，自己开布店，结婚生子，生意不错，也有了社会地位。列文虎克有个嗜好，就是摆弄显微镜，一开始是因为和他的职业有关，布商必须用放大镜检查布料的质量，列文虎克对制造镜子有了兴趣，做了上百架显微镜，是当时最好的显微镜。

1676年44岁的列文虎克用显微镜在一滴雨水中看到了细菌，他把这个发现写信告诉英国皇家学会写信，对方当然不相信一个卖布的胡扯了，直到大腕罗伯特·虎克证实了列文虎克的发现后，列文虎克才一鸣惊人，被称为微生物学之父。

1680年，列文虎克被选为英国皇家学会会员，天下成名，正值西方世界开始了对科学的狂热，上至王公贵族，下至平民百姓，都知道代尔夫特有一位自学成才的世界级科学大师。欧洲各地的知名人士纷纷前往代尔夫特，希望面见列文虎克，包括笛卡尔、斯宾诺沙、‎莱布尼茨、克里斯托弗·雷恩。王室中人也不例外，来到代尔夫特拜访列文虎克的有列支敦士登亲王、玛丽女王，西班牙的卡洛斯二世本打算前来，可惜被一场风暴挡住了。

列文虎克对于成名很不爽，因为成天要接待粉丝，有一次四天接待了26人，几乎要累死了。只有一次破例带着显微镜去见客人，来人是俄国的彼得大帝，为了避免万人空巷，请列文虎克上船一聚。列文虎克活到90岁，到临死前一直从事显微镜研究，他给皇家学会寄去最后一封信的同时，把自己最好的26架显微镜送给了皇家学会。

微生物被发现后，人们开始考虑这些肉眼看不见的东西是怎么来的。1700年以前，科学家认为生物是从非生物自发产生的，黄蜂和甲壳虫是从粪里长出来的，老鼠和青蛙是从河床、沼泽或粘土上钻出来的，蛆和苍蝇是从腐肉上生出来的。到1800年，科学家已搞清楚动物是怎么繁殖的，但对于疾病的来源还不清楚，自发学说还占据主要地位。

疾病的外源说早在公元前二世纪末就出现了，罗马的沃罗认为沼泽地发现的小昆虫进入人体后造成疾病，这个观点距细菌和病毒致病已经相当接近了。那之后两千年间，各种致病说层出不穷，有人认为是不信上帝的惩罚，或者为魔鬼效劳的缘故，有人认为是巫师害的，科学家则认定是血液中看不见的东西造成的，导致放血疗法盛行，认为只要把血液中致病的东西放出来，就能治愈疾病。

列文虎克发现微生物之后，将近200年内，人们一直没有能够将微生物和疾病联系在一起。

路易·巴斯德14岁去巴黎打算接受高等教育，到巴黎一个月后，因为想家而离开，在贝桑松学了两年半后，1842年再次来到巴黎，投考巴黎高等师范学院，在被录取的22人中排名14。但他以排名太低为耻，没有入学，次年再投，以排名第4的成绩入学。因为听了一场著名化学家让·巴蒂斯特·杜马的讲座，立志当一名化学家。毕业后申请去杜马实验室工作，被杜马一口拒绝。他的老师、溴元素的发现者安托万·杰罗姆·巴拉尔介绍他和另外一位著名化学家‎奥古斯特·洛朗一起工作，很快在晶体研究上取得成就，开创了立体化学，成为化学界的一颗新星。

1848年，巴斯德应聘出任斯特拉斯堡大学出任化学教授，和校长的女儿玛丽相爱结婚，结婚典礼之前，巴斯德还在实验室工作，直到别人提醒，才想起婚礼的事。这桩婚姻对巴斯德的事业帮助极大，玛丽充分理解科研对于巴斯德的重要性并不遗余力地帮助他，没有她的支持，巴斯德不可能取得如此巨大的成就，他在写给妻子的信的结尾的签名是：永远爱你和科学。

1853年，巴斯德获得荣誉勋章和化学学会奖，次年，他携家来到法国第五大城市里尔，出任里尔大学理学院院长和化学教师，年仅32岁，已经是法国第一流的化学家。

里尔大学请巴斯德，是希望这位第一流的化学家能够帮助解决本地经济支柱，也就是从甜菜汁中提取酒精的问题，这种酒精是生产香水、涂料、醋等的原料，但经常变酸，造成巨大的经济损失。巴斯德上任后马上开始研究，用的就是功能已经大大改善的显微镜。

从生产出好酒的罐子中取来的样品中，巴斯德在显微镜下看到了一种微生物，也就是酵母菌，他虽然从未从事过生物学的研究，但从一开始就认定这种微生物在酒精发酵中起一定的作用。从发酸的酒罐中取来的样品中，巴斯德在显微镜下发现除了酵母外，还有大量的其他微生物。根据这个发现，巴斯德作出建议，用显微镜观察，如果出现酵母之外的其他微生物的话，就把酒扔掉。

巴斯德是第一位发现微生物的作用的人，虽然他没有受过生物学和医学教育和训练，但他有一种天生的直觉。本地的酒厂用巴斯德的办法成功地解决了酒变酸的问题，他一下子成了英雄。

微生物学终于出现了。

作者: 五月 时间: 2013-5-27 18:52
1780年，列文虎克被选为英国皇家学会会员，天下成名。。。。
感觉是个笔误，是否应为1680年？

作者: 京虎子 时间: 2013-5-29 06:32
标题: 2

通过这项研究，巴斯德认为每一种发酵都有其特定的微生物。这个结论遭到著名科学家尤斯图斯·冯·李比希的反对。李比希认为发酵不是生物过程，而是一个化学过程。巴斯德为此专程前往汉堡，希望和李比希就此进行探讨，遭到对方的拒绝。在这件争议上，事后证明两个人都是对的，发酵需要酵母，但却是通过酵母的酶起的作用，因此既是生物过程又是化学过程。

因为这项成就，法国科学院授予巴斯德实验物理学奖，但很多人和李比希一样对他的发现持否定态度。巴斯德所证实的是人们在过去上千年中的一种猜测，因为植物可以从一个种子发芽长大，那么人和疾病也应该是同一个过程，但这种猜测直到巴斯德时代，通过显微镜对微生物的研究才得以证实。

1859年，巴斯德九岁的大女儿死于伤寒。女儿的死，对巴斯德的刺激很大，开始研究是什么东西致病。当时大多数医生认为疾病是身体自发产生的，巴斯德通过自己对发酵的研究，认为是由微生物造成的。当年看走了眼的杜马已经和巴斯德成为好朋友，他劝巴斯德放弃这个念头，因为这个问题是不会有答案的，何必在此之上浪费时间哪。但为了别人不再像自己一样忍受丧女之痛，巴斯德下定决心要解决这个问题。

巴斯德首先要证明细菌不是自生的，而是通过空气中的灰尘传播的。他在两个容器中装上酵母水，然后加热杀死里面的所有细菌，之后一个瓶子密封，另外一个瓶子打开，结果密封的瓶子里面没有细菌生长，打开的瓶子里面有细菌生长。

反对者指出，这是因为氧气的效果。

巴斯德马上又做了一个试验，他设计了一个天鹅状的瓶子，空气中的灰尘可以进来，但接触不到酵母水，结果开着口的瓶子也没有细菌生长，只有人为地使灰尘接触到酵母水，才会有细菌生长。巴斯德还证明了细菌生长与否，生长多少取决于空气中灰尘的多少，他到处取样，结果在巴黎的大街上取来的样品个个都有细菌生长，而从高山上取来的样品则只要少数有细菌生长。

巴斯德的实验成功地证明了细菌是通过繁殖而不是自然生长出来的，可是他没有想到，因为这个成功的实验而卷入一场和科研无关的风波之中，因为他的结果可以用来证实了造物主的存在。

现代科学的发展在很大程度上和反教会有关，从文艺复兴开始，科学在各个领域的发展都支持世界观的革命，反对上帝存在、支持无神论的科学理论受到吹捧，成为时尚。教会一直说上帝创造万物，如果用自发论来解释生物生长的话，就不存在所谓的上帝了。现在巴斯德证明细菌和人一样，是通过自身繁殖，而不是自然转化出现的，这个理论可以用来证明上帝的存在，因为最早的细菌只能是上帝创造的。

教会和信徒们为此欢欣鼓舞，那些不信神的科学家们气坏了，开始对巴斯德予以反击，主力是费利克斯-‎阿基米德·普切，此人是一位自然学家，自生学说的领军人物。既然巴斯德用实验来说话，普切也用实验证明巴斯德是错的，巴斯德到处采样，他也到处采样，甚至冒着生命危险到比利牛斯山顶去采，结果他采的所有样品都有细菌生长，证明巴斯德错了。

巴斯德对应该不应该证明上帝的存在不感兴趣，他关心是自己的研究能否解决实际问题。现在有人质疑，他不得不应对，他的实验继续表明必须要有接触才能引发细菌生长。这样一来，就吵开了锅了。两人的实验都很严格，可是结果截然不同，到底谁对谁错呀？

这个争论在当时没有结果，直到后来才得出结论，证明巴斯德是正确的。人们当时不知道有些细菌是能够耐热的，普切用的是一种加热过的干草培养基，里面有耐热的细菌孢子，所以能长出细菌来。

1865年，法国物理学家克洛德·贝尔纳（Claude Bernard）发表了《实验医学研究导论》，标志着现代医学从19世纪上半叶以观察为主向以实验为主的转变，但由于真正的循证医学还没有出现，《实验医学研究导论》还有很多缺陷。更可笑的是，在现代医学已经完完全全地建立在循证医学基础上的今天，居然还有一些人用这本书里面的一些言论来证明中西医并无二致，靠经验的中医也是科学。

为什么这么说？是因为贝尔纳发表《实验医学研究导论》时，据科赫收到28岁的生日礼物，还有六年时间。

作者: 五月 时间: 2013-5-29 08:18

京虎子发表于 2013-5-29 06:32 + B2 B: v2 a/ ?7 g4 I2 Z- l
通过这项研究，巴斯德认为每一种发酵都有其特定的微生物。这个结论遭到著名科学家尤斯图斯·冯·李比希的 ...

原来细菌学之父还有女儿死于细菌感染，好可怜！

中医差不多是天朝的宗教了吧，第一它能让人精神愉悦，第二人人都能研究人人都能“悟道”，第三遭到反对的时候人人都很气愤，恨不得把异教徒烧死

作者: 京虎子 时间: 2013-5-31 08:51
标题: 3
科赫1862年入哥廷根大学学医，雅各布·亨勒是那里的解剖学教授，科赫因此接受了亨勒于1840年提出的观点，即传染病由活的寄生的东西所致。科赫毕业后在柏林做了六个月的化学研究，深受魏尔啸的影响，之后他去汉堡等地当医生，通过了地区医生的考试，来到沃尔什腾当地区医生。

此时虽然巴斯德已经取得很大成果，但他所做的都是实用性研究，无法证明究竟哪一种细菌才是致病菌。他的成就一直不被医学界主流所接受，一来因为他是一个化学家，所作的和人类疾病无关，二来是因为他的工作是不完整不准确的，他认为细菌致病，但无法回答到底是什么细菌致病。想让别人接受，必须分离出单一细来，然后检测其致病能力。对此，巴斯德无能为力。

现在人看来，做到这一点很容易。只要找到一种办法，从一大堆细菌中分离出单个细菌来就成了。绝大多数细菌是无性繁殖的，只要培养条件合适，让这个细菌一变二、二变四繁殖起来就是了。

繁殖细菌不是难事，一碗牛肉汤放在桌上，过两天回来一看，肯定长出几十亿个细菌，但是这几十亿个细菌有无数种。巴斯德等人的细菌致病说在当时是诸多致病说之一，此外还有因为吸入毒素致病的学说、由皮肤上的臭气导致的学说、蠕虫和真菌同时生长而造成的学说、排泄物分解导致的学说、氧气减少的学说等各种学说，就是由于无法分离出单一细菌，细菌致病说一直无法得到证实。

科赫收到太太送的显微镜后，拿着它到处看，因此是乡村医生，最常见的病是死于炭疽病的羊和牛，科赫读过巴斯德的文章，也认同他的细菌致病论，他抽出死畜的血液，在镜下看到一堆东西，因为在健康动物的血液中没有，他认为这就是细菌。

科赫觉得做两件事来证明细菌治病说，首先证明他看到的东西是细菌，而不是某种血细胞的碎片。如果是细菌的话，他就要证明是引起炭疽的致病菌。

思路很合理很清晰，可是科赫一个小镇的医生，他的科研知识仅限于医学院里教的那些，他上学时学校不教有关细菌的知识。科赫只好先去读了一阵文献，准备做科研了，才想起来手头只有一架显微镜，只能从自己动手做科研仪器开始，他并不知道其实巴斯德的实验仪器基本上都自己做的。

在读文献时，科赫读到法国科学家卡西米尔·戴维恩证明了炭疽能从感染动物传播到健康动物，基本上能确定是微生物导致炭疽病的。科赫便从这里入手，把木条烧热后从感染炭疽而死的动物的血液中取样，放到健康老鼠体内，老鼠很快死了，他解剖老鼠，看到同样的症状。用从死去的老鼠身上取来的血液给健康的老鼠注射，健康的老鼠也死了。

这个实验只是重复戴维恩等人的试验，他那棍尖上有数不清的细菌，和巴斯德一样，他看到了现象，可是无法证明是细菌导致了炭疽病，他必须找到一个能够分离细菌的培养基。

经过很多次试验，终于他从牛眼中取来清澈的液体，在显微镜下没有看到细菌，然后从得病的老鼠脾脏取样加入其中，几天后牛泪液出现细菌繁殖，用这种液体给健康的老鼠注射，老鼠得了炭疽。科赫确认他分离出炭疽菌，发现炭疽菌在体外可以生存一段时间。1876年开始发表他的成果，科赫的文章描述得非常清楚，非常有条理，慢慢地引起人们的注意和信服。1880年，由于他在炭疽菌研究上的成就，被调到帝国卫生署任职。

科赫是第一个分离出单一种类细菌的人，因此成为和巴斯德比肩的微生物学大师。

科赫来到了柏林后，有了自己的实验室，也有了自己的一班人马，得以随心所欲地进行科学研究。他首先对自己分离纯化细菌的办法进行改进，尤其是细菌生长技术。牛泪液的办法好是好，但要养一群牛，不是长久之计，必须建立一种更为实用的培养细菌的办法。

炭疽杆菌被巴斯德证实了，一种细菌导致一种疾病这个认识渐渐被接受，但还是个例，但无法证实，细菌无处不在，如何分离出单一细菌是一个技术难题。牛眼液虽然分离出炭疽菌，但一直不能分离出其他细菌。

有一天，科赫把吃剩下的半个熟土豆忘在实验室的桌子上了，结果长了细菌，他正要扔掉，突然发现土豆的切口上有不同颜色的斑点，他心中一动，取下一个斑点在显微镜下观察，发现有很多细菌，但都是一样的，原来这就是单一细菌繁殖的关键，以前无法解决这个难题是因为使用了液体培养基。

但是土豆不能作为培养细菌的培养基。因为培养基首先要加热灭菌，保证没有细菌之后才能加入样品，土豆加热后就成土豆泥了，不再是很稳定的固体，必须找到一种加热之后还能够冷却凝固的固体培养基。

科赫手下有一位做空气净化的瓦尔特·赫斯，在当年当船医的时候，在美国纽约和一位叫芬妮的女子相爱，后来成为他的妻子，来到柏林后，芬妮在赫斯手下当技术员。赫斯开始进行细菌培养基的研究，1881年夏天，在一次野餐时，他发现妻子做的果酱居然没有融化，芬妮说这是从邻居那里学到的，邻居来自印度尼西亚，她们家乡的做法是往里面加从海藻提炼出来的琼脂。

就这样，科赫实验室用琼脂做细胞培养基的固定材料，加在液体培养基中，能够耐受高温，在常温下成为稳定的固体，而且其形状不受微生物生长的影响，是非常理想的细菌培养材料，一直沿用至今。

接下来要改进工具。科赫的助手朱里斯·理查德·佩特里设计了玻璃小圆盘，有个盖子，这样就可以把琼脂培养基放在里面进行高温消毒，无菌操作也很方便，这就是也沿用至今的佩特里皿。

有了琼脂培养基和佩特里皿，科赫就能够继续分离其他致病细菌。他的第一个目标是结核菌。

作者: martian 时间: 2013-5-31 23:08

京虎子发表于 2013-5-31 08:51
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受教虎大，知道了琼脂培养基和佩特里皿来历。以前上学的时候就好奇，这些器材是咋发明出来滴。今天的google首页是佩特里皿

作者: 猪头大将 时间: 2013-6-1 10:07
19世纪真是一个人才辈出的年代，小人物也能有大成就。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-1 20:39
标题: 4
在传染病中，结核是一个非常古老的疾病，在新石器时代的人类遗骨上就出现过，在古埃及的木乃伊上也出现过，在公元前两千年左右结核出现在亚洲，也出现在欧洲人到来之前的美洲大陆，说明这个病在人类中起码有上万年的历史。

近代以来全球人口数量快速增加，许多人认为是随着生活条件条件的改善和医疗水平的提高而实现的，其实是因为消灭和控制了烈性传染病而实现的，这些烈性传染病包括鼠疫、霍乱、天花、结核、疟疾等，其中最主要的是消灭了天花和控制了结核。

天花患者死亡率为三分之一，几乎所有的儿童都会染上天花，早在牛痘苗问世之时，教会中人就反对接种牛痘苗，认为这是上帝用来控制穷人数量的办法。即便在牛痘苗问世后，从1800年到1970年，全球死于天花者在6到10亿之间。从1800年到因为抗结核药物出现和卫生条件的改善而控制结核流行的1960年之间，死于结核者在10亿左右。这两种病加在一起就杀死了16到20亿人，控制了全球人口的增长速度。

和天花不同，结核在古代并不常见，因为这个病的传播对人口密度要求很高，直到17世纪因为城市化，城市人口增加到了一定数量，才爆发性流行。结核成为当时欧洲最厉害的杀手，达到每七个死人中就起码有一个是被结核杀死的，有些时期甚至占四分之一，此时黑死病刚刚消失，结核因此被称为“白色瘟疫”。

因此太多的人得结核、死于结核，使得结核成为文学作品中不可缺少的一部分，几乎每一部传世的作品中都会出现主人公不停地咳嗽，然后用手帕捂住嘴，之后打开手帕，看到上面的血迹，这是因为虽然结核会出现在身体的许多地方，但肺部是结核的主要攻击对象，结核慢慢地把健康的肺部变成软奶酪样，由于结核在当时是不治之症，咳嗽出血就表明要不久于人世了，就这样结核谱写了很多的永恒而悲惨的爱情故事。

另外一方面，人们认为结核会造就天才和艺术大师，这个认证是因为很多天才和艺术大师是结核病人，罗列起来就过于洋洋洒洒了，莫里哀、伏尔泰、斯宾诺莎、席勒、歌德、卡夫卡、高尔基、契科夫、帕格尼尼、肖邦、司各特、济慈、勃特朗姐妹、梭罗、爱默生、艾伦•坡，，，，，，

由于没有办法能治疗结核，只能靠迷信，欧洲流传国王疗法，于是欧洲的君主开始悲催了。

此事起源于颈部淋巴结结核（scrofula），当时是很常见的皮肤病，公元11世纪时，英法两国开始流传国王能治此病，于是英王爱德华和法王菲利普一世只能客串医生，即位的英王和法王也得继承医生这个副业，因为它体现了君权神授，上帝给予国王治好结核的能力，教会也大力推动。

在特定的时间，国王会用手触摸病人的脸颊，还要赐给病人一枚金币，让病人当作有法力的护身符。这种又出力又出钱的事国王们还不敢不干，否则会落下残忍的骂名。法国的亨利四世一次曾触摸了1500名病人，最后一位兼职医生的英国君主是玛丽女王，法国则延续到19世纪，最后一位治病是查尔斯十世于1824年即位时抚摸了121位病人。

到路易十六时，终于有学者质疑国王抚摸的效果，他们追踪了路易十六抚摸过的2400名病人，发现只有5人病情有所好转。

直到19世纪20年代，结核才被作为单一疾病，Tuberculosis这个名字是德国医生约翰•卢卡斯•舍恩来因（Johann Lukas Schönlein）与1839年提出的。

对于结核起因一直不清楚，直到进入十九世纪后才有所突破。为了诊断结核病，被称为法国最伟大的医生的勒内•雷奈克发明了听诊器，从此医生们有了诊断结核病的办法，雷奈克则因为长期接触结核病人而感染结核而死，年仅45岁。

雷奈克的同事皮埃尔•查尔斯•亚历山大•路易将统计学引入医学，用来研究结核和其他疾病，雷奈克的另外一位同事和好友加斯帕德•洛朗•培尔对结核病进行了分类，其后法国医生让•安托万•维勒曼于1865年将人的结核组织给兔子接种，导致兔子患结核，证明结核是一种传染病。维勒曼的发现非常重要，可惜并没有被医学界所重视。

科赫开始研究结核后还是先查资料，读到维勒曼的论文时，当即断定结核是由细菌引起的。他来到柏林夏洛蒂医院的病房里研究结核病，和植物生理研究所所长费迪南德•科恩成为好友，两人一起研究组织培养方法。
这时染色刚刚被引进微生物学研究，其创始者是保罗•埃尔利希。埃尔利希兴趣广泛，对医学、细菌学和化学都有浓厚的兴趣，而化学染料就成了把这三个领域联系起来的纽带。当时显微镜已经成为医学和细菌学研究的主要工具，但在显微镜下，一切都是透明的，很难辨别组织细胞和细菌的结构，埃尔利希将化学染料用在组织样本的染色上，发现不同的染料对于组织细胞和细菌的着色不同，用化学染料可以将显微镜下透明的样本变得有颜色，能够根据颜色对组织和细菌加以分辨，他的博士论文就是有关动物组织染色的。

1882年埃尔利希发表了论文，在此之前科赫已经将他的研究结果用在结核样本的染色上。1881年8月18日，科赫用亚甲基蓝对结核组织进行染色，看到了细菌的结构，但他并不能确定这是真的细菌，还是由于染色所导致的，为了加强对比，他加入了俾斯麦棕，并改变染色液的碱浓度，使得细菌的存在被确定下来。

经过多次试验，科赫终于在37摄氏度的血清中培养成功结核菌，然后将之给兔子接种，兔子很快死于典型的结核病。1882年3月24日，科赫发表了自己的发现。100年后，这一天被定为世界结核日。结核菌的发现，和之前发现的炭疽菌不一样，在微生物学的历史上占有重要的地位，因为这是第一个被培养成功的人类重大传染病的病原菌。

科赫因此和巴斯德并列微生物学的奠基人，并因此于1905年获得诺贝尔生理学和医学奖。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-5 08:04
标题: 5
分离成功结核杆菌后，科赫希望能研制出结核疫苗。1890年，科赫从结核菌中提纯出结核菌素，希望这种东西能够成为结核疫苗，用来治疗或者预防结核。科赫将之匆匆上市，希望能靠这个发明致富，由于他是在公立机构进行研究的，便要求有关部门另外成立机构，生产结核菌素，预计年收益450万马克。

科赫的试验是在试验动物身上做的，他并没有在意结核菌素在人身上的反应更为强烈。实验者包括科赫的情妇Hedwig Freiberg，科赫告诉她会很快生病，但不会死。结核菌素上市后便出现有效的报道，而死亡的病例则一直被忽视，因为医生用它治疗的都是晚期病人，直到尸体解剖后发现结核菌素并不能杀死结核杆菌，科赫只得从市场上撤回结核菌素，事后发现结核菌素中带有没有过滤干净的结核菌。

满城风雨中，科赫为了躲避风头，告假去埃及，但他仍然认为结核菌素有效，1898年推出改良型结核菌素，最终证明发现对治疗结核无效。科赫的妻子艾玛对他的研究工作一直很不关心，女儿的死让科赫夫妻的关系雪上加霜，遇见Hedwig Freiberg后科赫心有所属，1893年50岁的科赫离婚，旋即娶20岁的Hedwig Freiberg。Hedwig Freiberg对科赫的研究很感兴趣，愿意和他一起到处旅游。之后科赫继续作为医学大师进行科学研究特别是结核研究，在世界各地旅行，于1910年去世。

1907年奥地利医生克莱门斯·冯·皮尔凯（Clemens von Pirquet）发现接种过马血清或者牛痘苗的人对第二次接种同种东西反应强烈，进而发现结核菌素也有同样的强烈的反应，提出了变态反应这个医学概念。再继续研究，皮尔凯又发现感染过结核的人也有同样的反应，因此发明了用结核菌素皮肤试验诊断是否被结核感染的检测技术，其中PPD一直沿用到今天。

结核疫苗的另外一条死路是借鉴牛痘苗成功的例子，因为牛也患结核，有人用牛结核杆菌制成菌苗，希望能起到牛痘苗的效果，结果发现牛结核菌苗和人结核杆菌的毒性一样，这条路只得放弃了。

1908年，受教于鲁克斯的里尔巴斯德研究所所长艾伯特·卡尔梅特（Albert Calmette）和他的助手、兽医卡米约·介兰（Camille Guerin）在研究结核杆菌不同培养条件下毒力的时候注意在一个甘油/胆汁/土豆混合培养基中培养出来到结核菌毒力减弱，他们希望连续传代，以便培养出一株对人体毒力达到无害程度的菌株，用之制备结核菌苗。

本来以为会很快成功，没想到一做就做了11年，中间还受到一战的影响，1919年，他们终于获得一株不会杀死试验动物的结核菌，也是在这一年，他们和巴斯德研究所合并。1921年，这株被称为Bacillus Calmette–Guerin（BCG）的结核菌苗用于人体，中文采用两个人中文译名的第一个字。称之为卡介苗。

和其他疫苗不同，好不容易有了有效的结核疫苗，BCG上市后竟然受到很冷淡的待遇，这是因为人们不太相信这么凶狠的疾病还能研究出疫苗来。到1930年夏天就更坏了，德国吕贝克用BCG免疫了240个出生10天内的婴儿，结果因为疫苗被污染了，婴儿全部患上结核，死了72个。尽管国联于1928年推广BCG，但直到二战后才在全球范围内得到推广。

BCG并没有在全球各国普遍接种，美国就不进行儿童接种，原因在于BCG的效果不确定，不仅预防效果达不到100%，而且达不到终身免疫，还存在种族差异，但是迄今为止，并没有更好的疫苗。除此之外，还存在着大量的结核病人，结核并没有因为BCG的出现而得到控制，结核药物是当务之急。

进入19，20世纪之交，首先出现了用抗血清治疗细菌感染的办法，然后埃尔利希用染料做出抗梅毒的606。可是不仅结核治疗毫无进展，细菌治疗上也没有大的突破。

第一次世界大战开始后，各参战国军队医疗系统陷入一片混乱，只能紧急征召医疗人员。英国军方登门拜访当时英国最出色的细菌学家奥姆罗斯·赖特（Almroth Wright），希望他率领圣玛丽医院的医生们负责在法国布洛涅的第13综合医院，赖特自开战后一直在各种场合攻击英国军方没有做好医疗保障工作，用野蛮人的卫生水平去应付这场现代化战争。但一旦国家有召唤，便慨然应允，以上校军衔重归现役，率领助手和学生们来到布洛涅。

赖特曾受教于埃尔利希，圣玛丽医院有一个疫苗研究实验室，因在伤寒疫苗上的成就受封爵士。

赖特一行抵达布洛涅后，发现整个医院还是笼罩在腥臭的气味之中，伤员大量地死亡。原因只有一个：感染。

赖特很自信地认为借用他研制伤寒疫苗的方法，只要能够找到是哪种细菌导致伤口感染，制出有针对性的菌苗，给士兵们注射，问题就解决了。

赖特有一只非常出色的团队，尤其是他的左膀右臂。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-7 10:22
标题: 6

其一是31岁的雷纳德·科尔布鲁克（Leonard Colebrook），于1907年投奔赖特。另外一位是时年33岁的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming)，弗莱明生于农家，在兄弟姐妹中排行第七，父亲去世后，农庄留给大家，几个年纪尚幼的孩子去伦敦投奔另外一位成年的哥哥托马斯，托马斯是一位医生，但尚未自己开业。弗莱明14岁的时候到伦敦继续读书，托马斯建议他去学商，弗莱明进行\商业学校后，两周内连跳四级，16岁时毕业后工作，1900年他叔叔去世，给他们几个每人留下250英镑的遗产，托马斯用这笔钱开了自己的诊所，也改了注意，建议弗莱明学医。弗莱明找私人教师补习，在医科入学考试的所有科目中均名列前茅。

在伦敦的十二所医学院中，他选中离家最近的圣玛丽，在校期间获得众多奖项，1905年成为皇家外科学会会员，当时外科是热门，但弗莱明更热衷于研究，次年毕业后来到赖特手下，1908年成为讲师，此次是以皇家陆军医疗队上尉身份参战的。

赖特实验室一向雷厉风行，自己动手、因陋就简，几周后就能够在布洛涅进行一流的实验，1914年秋他们用现有的菌苗挨个给伤员们用，可是都不管用，几个月过去了，赖特从速战速决的一厢情愿中清醒过来，让大家重新回到实验室，从准确地发现造成感染的细菌开始，研究感染是怎么开始的、怎么进展的，身体是怎么做出反应的。

他们发现法国前线根本不存在那种干净的创伤，赖特的手下在伤员们的伤口中发现各种各样的细菌，很多是存在于马和牛的粪便之中的。受伤一两天内，起码有十几种细菌在伤口里大量繁殖，用抗菌剂根本无法彻底消毒。这些细菌中有很多是致命的，包括引起破伤风和气性坏疽的细菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等，由于伤员不能及时送到医院，等医生处理伤口时，已经太晚了。细菌的种类太多，即便是复合菌苗也无法对抗所有的细菌，有那么一两回侥幸用对了菌苗，也会因为细菌的数量太多而无法成功。大剂量的抗菌剂也无法杀死这些深处的细菌，也就是说，用对伤口消毒的办法是不能阻止感染的。总会有一小部分细菌没有被杀死，而且人体会很快将抗菌剂排出去。

更为严重的是，抗菌剂在杀死细菌的同时，也杀死了人的免疫细胞，导致局部免疫功能下降或者丧失，使得伤口的状况更为恶劣，赖特计算过，如果想把伤口中的细菌都杀死，所用的抗菌剂足以把人也杀死了。

在这种情况下，赖特决定，放弃对症治疗，靠人体抗菌能力对付感染。

第一次世界大战中的伤口处理在今天看来哪里是治疗，根本就是在行刑。一共分三个步骤，首先切开伤口，把伤口中的异物、死组织清理掉，然后用漂白剂和硼酸反复清洗，最后天天检查伤口里是不是有细菌生长。截肢者要马上每两小时用抗菌剂洗10分钟。那些抗菌剂其实和今天的洗衣粉没什么区别，溅到床单上就烧出洞来，结果被单得天天换，感染严重的病人干脆躺在橡胶床垫上。这种伤口处理办法并不能阻止在医院中的细菌感染流行，但在没有其他办法的情况下，这种办法有时候是有效的，不仅能够避免很多二次截肢，也救了很多生命。

四年之中赖特从来没有休息过，一直在寻找一种有效的办法，他的整个团队也处于精神崩溃的状态，但始终没有成功，赖特觉得自己是个彻头彻尾的失败者。但是军方认为赖特帮了大忙。在一战中一共有将近200万伤员，其中五分之一死亡或者终身残废，如果没有赖特的研究，这个数字会大大提高。全球在一战中阵亡的1000万军人中，一半死于伤口感染。

战争结束后，赖特团队回到英国，几乎能够在每个街角看到缺胳膊少腿的退伍军人，赖特向弗莱明和科尔布鲁克感慨道：“现代医学的最大进展只是杀人而不是救人。”

弗莱明和科尔布鲁克从绝望中看到了厚望。

科尔布鲁克很受赖特器重，帮着赖特管理实验室。他读了很多文献，特别是德国人的论文，然后开始进行砷类化合物的研究，但是圣玛丽医院没有那么多的细菌感染病人可供研究，他便转到产褥热上，开始试验用含砷的药物治疗产褥热。磺胺问世后，科尔布鲁克进行了非常严格的验证，证实了磺胺的效果，将之用在治疗产褥热上，他的结果分别两次在《柳叶刀》杂志发表，两年之内，磺胺成了治疗产褥热的标准疗法，救活了上万名产妇。

1928年，弗莱明成为伦敦大学的细菌学教授，他已经取得了不少成就，包括发现了溶菌酶。这年夏天，他和家人一起去度假，9月3日才返回实验室。这一阵他一直在进行葡萄球菌的研究，走以前把那些葡萄球菌的培养基放在实验室一角的台子上。回来以后，他发现有一个培养基被真菌感染了，奇怪的是，靠近感染部位的菌团都被杀死了，远离感染部位的菌团都没事。弗莱明将污染的东西进行培养，发现这是青霉菌，能够释放出一种物质，可以杀死很多致病菌。

弗莱明发现青霉素的实验一直不能重复，最后发现是一个非常巧合的现象，因为真菌生长的最佳条件是室温，细菌生长的最佳条件是人体温度，那年夏天伦敦的气候居于两者之间，所以真菌和细菌均能生长，而且弗莱明回来的正是时候，如果晚回来两天，真菌就会杀死所有细菌，这个现象就不能被观察到了。

这种某种细菌可以抑制甚至杀死其他细菌的现象从巴斯德开始就不断有人发现，但一直没有人当回事。比利时科学家安德鲁·格雷西亚（Andre Gretia）看到了完全相同的现象，他只是记下了这种现象，没有培养青霉菌，弗莱明名满天下后，格雷西亚为此悔恨终生。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-8 19:02
标题: 7

弗莱明将这种东西叫做青霉素，进行了一系列实验，他发现青霉素对革兰氏阳性细菌有效，对他正在研究的革兰氏阴性细菌无效，但淋球菌是个例外。他进行了动物实验，证明毒性很小，但没有在动物身上进行抗菌实验。

弗莱明于1929年在《英国实验病理学杂志》上发表了青霉素的研究结果，反响寥寥。他继续进行研究，但发现培养青霉菌很困难，培养成功后分离更困难，让他觉得不可能用于治疗感染，而且认为青霉素在人体内存活时间太短，不足以杀死细菌。用青霉素在人体上的试验基本上无效，主要是因为医生们把它当成皮肤杀菌剂用。到1935年弗莱明也放弃了，和科尔布鲁克一样转到研究化学药物上，但他还是十年如一日地坚持进行青霉菌的传代。

弗莱明将自己那株青霉菌连续传代了12年，可是始终没有找到提纯的办法，也没有厂家愿意投入进行研究，弗莱明终于对青霉素死心了，专心致志研究磺胺去了。

1929年弗莱明在《英国实验病理学杂志》上发表青霉素论文时，杂志的编辑之一是霍华德·弗洛里(Howard Florey)。

弗洛里于1898年出生在澳大利亚，家境很好，12岁的时候他告诉正在上医学院的姐姐，自己打算做研究，姐姐问：“那么你打算成为巴斯德那样的人了？”弗洛里被问得一头雾水，因为他根本不知道巴斯德是谁。等到弗洛里上医学院的时候，家里的生意破产了。幸亏他获得了几项奖金，加上官方的奖学金，才得以继续上学。

弗洛里学习成绩出众，1921年以第一名的成绩毕业，因为澳大利亚的科研条件很不好，他决定去英国，毕业后进入牛津大学继续读书，在校期间依然非常出众，引起了生理学教授查尔斯·谢林（Charles Sherrington）顿的注意，谢林顿于1932年获得诺贝尔生理学和医学奖，对待弗洛里像父亲一样。1923年，弗洛里获得剑桥大学的约翰·卢卡斯·沃克奖学金，每年500磅，在谢林顿的建议下，他转去剑桥学习，受业于剑桥病理学教授亨利·迪恩（Henry Dean），迪恩是一位很有影响的免疫学家。有谢林顿和迪恩两位良师，弗洛里成为科学界一颗年轻的新星，在剑桥的第一年就在知名杂志上发表了四篇论文。之后获洛克菲勒基金会奖学金，在美国进行了十个月的研究。毕业后在剑桥执教和进行研究，1931年成为谢菲尔德大学病理学教授。在谢菲尔德大学，弗洛里干得很不错，但他一直希望重回牛津大学，一直盯着牛津病理学主任的位置。

一战后，因为得到威廉·唐恩（William Dunn）爵士的10万英镑捐款，牛津设立了唐恩病理学校，由乔治·德雷尔（George Dreyer）主持。1926年建成后，是牛津当时最先进的生物学研究机构。1934年，61岁的德雷尔在度假期间突然死亡，经过一番激烈竞争，后台硬的弗洛里获得这个他梦想的职位，让他唯一不满意的地方就是唐恩病理学校的经费除去他的年薪1700英镑外，只有3400英镑，为此他一上任就大刀阔斧地消减开支，为了节省每年25英镑的电梯使用和维修费用，他下令关闭电梯，所有人爬楼梯。

但有的钱不能省，弗洛里必须找一个生化学家帮他把唐恩变成真正的科研机构，这个人他要到剑桥去挖。

恩斯特·钱恩（Ernst Chain）比弗洛里小八岁，他父亲是俄国犹太人，母亲是德国人，和弗洛里一样家境富裕，他父亲是个化学家，拥有一家很成功的化学公司。因为在家里用俄语和德语两种语言交流，钱恩很有语言天赋，能流利地说五种语言，而且钢琴达到专业水平。13岁的时候父亲去世，加上一战后德国通货膨胀，钱恩家从富人变成穷人，他在腓特烈·威廉大学获得化学和生理学学位，于1930年获得博士学位。

1928年，钱恩加入德国籍，魏玛共和国时期搞艺术是时尚，钱恩便离开实验室，准备当一名职业钢琴家，但由于受美国大萧条的影响，加上纳粹掌权后，作为犹太人，他觉得德国不能呆了，于1934年来到法国，很快决定去英国。

钱恩坐火车到伦敦时，身上只有10英镑，护照上盖着不许从事挣钱或不挣钱的工作。钱恩根本不管这个限制，马上找工作。他叔叔劝他不要找科研工作了，随便找个活干，哪怕是送报纸也成，钱恩则写信给因为发现维生素而和埃克曼共享1929年诺贝尔生理学和医学奖的佛雷德里克·霍普金斯（Frederick Hopkins），霍普金斯在也是唐恩捐献的剑桥威廉·唐恩生化学校当校长，他曾经审阅过钱恩的博士论文。此外，钱恩从犹太人组织那里得到250英镑的资助，又写信给他博士论文的另外一名审阅者、著名的遗传学家和生物学家约翰·霍尔丹(John Haldane)，在霍尔丹的帮助下，在伦敦大学医院的化学病理系找到一份工作。在那里并不得意，几个月后去剑桥，在霍普金斯实验室工作。

在剑桥的两年中，钱恩的日子过得很紧，那150英镑的资助用完后，他从霍普金斯那里每年拿到200英镑，还从另外一个犹太人组织那里获得每年300英镑的资助，条件是要读剑桥的博士生。由于钱恩在生物化学提纯上的专长，经霍普金斯推荐，1935年他来到弗洛里实验室。之后两个人的个人生活都不顺，弗洛里为病痛所扰，他妻子还因病致聋。钱恩则一直无法把母亲和妹妹救出德国，1942年两人被送进集中营，很快被杀死。

作者: 燕庐敕 时间: 2013-6-8 19:40

京虎子发表于 2013-6-8 19:02 7 |7 L+ W- B( ?4 O/ W5 r
弗莱明将这种东西叫做青霉素，进行了一系列实验，他发现青霉素对革兰氏阳性细菌有效，对他正在研究的革兰 ...

纳粹真造孽。嫁给犹太人的德国人也要进集中营。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-10 11:20
标题: 8

对于弗洛里来说，最主要的工作是找钱，病理学校的经费一半来自牛津大学，四分之一来自学生的学费，剩下的四分之一就要看他自己想办法，如果想做研究的话，就只能自己找钱。

弗洛里和医学研究委员会（MRC）的关系很好，从那里能获得资助，但远远不够，他一直和洛克菲勒基金会保持联系，从他们那里获得小额资助。

除了钱恩外，弗洛里手下还有两位出色的研究人员。一是玛格丽特·詹宁斯（Margaet Jennings），她是一位男爵的女儿，她母亲认为女人应该接受教育，玛格丽特从牛津大学获得医学博士学位，1934年加入弗洛里实验室，时年30岁，玛格丽特除了具备科研技能外，英文水平很高，能够把枯燥的科学内容写得通俗易读，从1938年到弗洛里1968年去世，30年间两人合作发表了整整30篇论文。

另外一位是诺曼·希特利（Norman Heatley），生于1911年，在剑桥读书时受到霍普金斯器重，他的特长是化学分析，1936年获得博士学位后，本来打算到工业界去做化学分析，被弗洛里靠MRC得一笔为期三年的资助拉到牛津，和钱恩一起工作。

钱恩在剑桥是开始研究溶菌酶，这项工作始于弗莱明，这样在1938年初他读到了弗莱明九年前发表的论文，马上有了兴趣，突然想起他刚到唐恩学校时，在走廊里看到德雷尔的助手玛格丽特·坎贝尔-伦顿（Margaret Campbell-Renton）拿着一盘子长满霉菌的佩特里皿，觉得很奇怪，就问坎贝尔-伦顿培养的是什么东西，得知这是德雷尔当年认为青霉素是一种能杀死细菌的病毒，从弗莱明那里要来的样品，后来发现不是，就放弃了这项研究，但坎贝尔-伦顿并没有把青霉菌扔掉，而是继续培养。

钱恩赶紧去找坎贝尔-伦顿，发现这么多年过去了，她依然培养着青霉菌，并且用它来杀死在培养嗜流感杆菌时那些污染的细菌，但没什么效果。钱恩从她那里要来些青霉菌，做了一些实验。他本来以为是溶菌酶，但发现很不稳定，也很难提纯，让他非常感兴趣，从一个化学家的角度，他看到弗莱明的问题在于没有得到稳定的青霉素。他开始劝说弗洛里，但直到1939年，弗洛里才下定决心。

弗洛里一直犹豫的原因是怕这东西和溶菌酶一样，钱恩来了后，用MRC的资助做了四年溶菌酶研究，结果一无所获，如果这东西是溶菌酶的类似物，也不会有什么结果。在钱恩的反复劝说下，他下定决心研究青霉素，但首先要去找钱。

MRC也不像以前那么有钱了，不要说研究青霉素了，弗洛里手下几位靠MRC资助为生的研究人员的资助六个月内都到期了，他必须找到600到700英镑，否则研究团队就瓦解了，为此他去找洛克菲勒基金会在巴黎的负责人威尔伯·提斯代尔（Wieber Tisdale），希望洛克菲勒基金会能够提供资助。提斯代尔手里的资助全发出去了，他告诉弗洛里，要提出申请。

此时，弗洛里的困境得到了缓解。战争已经不可避免，英国开始备战，战争办公室愿意给唐恩学校出钱，条件是如果需要的话，弗洛里拿出三分之一的时间来研究毒气。弗洛里制定了一个计划，组织了一只输血队，由钱恩负责，但由于钱恩是外国人，只能改换他人。

钱恩开始研究青霉素，他和弗莱明一样面临青霉素不稳定的问题，一直没有进展。德国吞并奥地利后，唐恩学校的全体男职工放下手头的工作，在50岁的弗洛里的指挥下，在学校后面修了一个防空洞。

希特利的三年资助到期了，他从洛克菲勒基金会获得资助，去哥本哈根进行研究，预计9月12日出发，9月1日，德国入侵波兰，二战开始，希特利不可能去哥本哈根了，弗洛里请洛克菲勒基金会把资助转到MRC，这样希特利得以留在唐恩，和钱恩一起研究青霉素。

如果不是这么阴差阳错，希特利离开的话，青霉素就不可能问世。关于青霉素的成功，后人是这样评价的：没有弗莱明，就没有钱恩或弗洛里；没有钱恩，就没有弗洛里；没有弗洛里，就没有希特利。没有希特利，就没有青霉素。

1939年9月6日，弗洛里就青霉素研究向MRC提出资助申请，首先要求资助100英镑，用于细菌培养。MRC对此很感兴趣，决定资助25英镑。

这么点钱，连杯水车薪都称不上。弗洛里建议钱恩自己向MRC申请，由于钱恩本人的条件，MRC很快批准到1943年为止，每年提供给他300英镑生活费，外加1939年和1940年两年每年120英镑的抗菌研究经费。

这样勉强称得上杯水车薪了，只剩下洛克菲勒基金会一条路了。

11月1日，洛克菲勒基金会驻巴黎的哈瑞·米勒来访，一到唐恩，发现这里乱成一团，房子外面堆满了沙袋，一楼和地下室被征用为紧急公共卫生实验室，哪里像个科研机构？弗洛里希望能获得为期三年、每年1500英镑的资助，米勒对他的研究很感兴趣，向纽约总部极力推荐。为了保险，洛克菲勒基金会巴黎分部的报告要寄两份，一份经里斯本空运，为时一周，一份经海运，米勒知道总部马上要开会讨论了，就额外花钱发了一份电报。

1940年2月19日，米勒通知弗洛里，基金会批准了他的申请，予以每年5000美元（1250英镑）的资助，先给予一年，可以续两年。其实最长可以给五年，但没有告诉弗洛里。

对于弗洛里、钱恩和希特利来说，相当于中了六合彩。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-11 07:08
标题: 9

青霉素研究马上全力以赴，希特利加入后，解决了青霉菌培养的问题，钱恩有了大量的青霉素，可以研究如何才能提纯出稳定的青霉素，经过一番尝试，他改用乙醚提取，终于获得了稳定的青霉素，至此，青霉素才有了药用的可能。

1941年春天，弗洛里和玛格丽特等人开始做动物实验，发现在猫、大鼠、小鼠和兔子体内青霉素没有明显的毒性，这也是他们运气好，没有用豚鼠，因为青霉素会杀死豚鼠小肠中对青霉素敏感的细菌，这样一来其他对青霉素不敏感的细菌就会把毒素吸收入血，导致豚鼠出现中毒现象。如果真这样的话，弗洛里会重新考虑青霉素是否能够成为药物的问题。

青霉素在实验动物身上显示了非常强的杀菌能力，而且不影响白细胞，可惜的是青霉素对结核菌无效。相比之下，磺胺在伤口有脓血存在的情况下无效，青霉素在这种情况下依然有效，很值得搞下去。

法国投降后，英国朝野认为德国入侵已不可避免，政府要求科学家们制定计划，一旦要撤退时务必把研究成功毁掉，免得落入纳粹手中，青霉素就是其一。为了能够继续研究下去，希特利提出建议，弗洛里接受了，计划一旦必须撤离，把青霉菌分别抹在他、钱恩、希特利、玛格丽特和盖德纳的实验服上，这样能够确保青霉素研究可以继续进行下去。

伦敦大轰炸期间牛津没有被波及，但唐恩学校无力生产出大量的青霉素，弗洛里找到威康药厂，但他们在全力生产疫苗和抗毒素，无力开展新的项目。

1940年8月，钱恩为第一作者的论文在《柳叶刀》杂志上发表，并没有引起太大的反响，只有很少几个人注意到了，其中包括弗莱明。他非常激动，因为这是十年来唯一的关于青霉素的动物实验报告，更重要的是，这篇论文的作者解决了提纯青霉素的难题。弗莱明知道弗洛里，在过去八年内，自己发表了14篇论文，而弗洛里发表了50篇。他马上打电话找到弗洛里，通知说自己明日前去拜访。

弗洛里告诉大家，青霉素的发现者明日来访，钱恩大吃一惊：“就是那个弗莱明？我以为他早死了。”希特利则建议不要和弗莱明分享青霉素研究的成果，弗洛里最后决定告诉弗莱明一切。

弗莱明从牛津拿去了一小管青霉素，经过实验，发现效果胜于磺胺，对此非常激动，把自己扬名天下的希望寄托在唐恩学校的那个团队身上。

弗洛里团队继续改进青霉素培养和提纯办法，由于几乎所有的年轻男子都被征用了，他们只能招来年轻的姑娘培养青霉菌，这是著名的青霉素六姑娘。到1941年1月上半年终于有了足够的青霉素，可以用于病人。

第一位接受青霉素的病人是一个患有晚期癌症、只有一到两个月寿命的50岁的妇女，虽然青霉素对她没有什么疗效，但她愿意为医学研究做贡献，试验一下青霉素的副作用。静脉注射第一针100毫克青霉素后，病人出现发热惊厥，但不知道是对青霉素本身的反应还是因为青霉素被污染了。第二针注射后病人没有出现不良反应。

1941年2月，因细菌感染而濒临死亡的43岁的牛津警察阿尔伯特·亚历山大接受静脉注射200毫克青霉素，之后每三小时注射100毫克青霉素，连续注射了3次，24小时之后病人的症状明显好转。之后继续治疗，病人的尿液被收集后送到实验室，因为里面有大量的青霉素，可是回收后再次使用。二周后，病人情况稳定，看起来很快就痊愈了。

受到鼓舞的弗洛里团队马上治疗另外一名因为手术而伤口感染的病人，他们将所有的青霉素包括从亚历山大尿液里回收的青霉素都用上了，控制了感染，但几周后感染再次出现，好在病人伤口愈合了。可是亚历山大情况稳定了10天后肺部出现感染，弗洛里手中已经没有青霉素了，只好眼睁睁地看着亚历山大死于细菌感染。虽然这次没有治好病人，但证明青霉素能够有效地控制细菌感染。

由于德国的潜艇战，英国的经济状况每况愈下，根本没有能力将青霉素投入大量生产，弗洛里只好再次找洛克菲勒基金会帮忙，洛克菲勒基金会建议他去美国找药厂合作，并拨款6000美元作为弗洛里和希特利赴美费用。这期间他们又治疗了三位病人，其中一位也是因为没有更多的青霉素而死亡，至此一共治疗了6名病人，其中2名死亡。

1941年6月26日，钱恩来到实验室，发现弗洛里整装待发，问他去哪儿？弗洛里回答说一小时后他和希特利要去美国，钱恩暴怒，认为应该他而不是希特利去美国。两人大吵一架后，弗洛里和希特利离去，于次日登机经里斯本前往美国，于7月2日抵达纽约，随身携带几小管青霉素和冷冻干燥的青霉菌。

弗洛里有所不知，美国的大学和药厂已经对青霉素进行了一些研究。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-12 06:25
标题: 10
1930年，美国农业部首席真菌学家查尔斯·索姆（Charles Thom）向弗莱明要来青霉素样品，分送有兴趣的真菌学家，但几乎所有人都不感兴趣。1933年宾州州立学院的罗杰·里德在写博士论文时进行了青霉素的研究，和弗莱明等人遇到同样的困难。之后施贵宝公司和默克公司也进行了有限的研究，很快放弃了。

弗洛里的文章发表后，被哥伦比亚大学的亨利·道森（Henry Dawson）注意到了，因为可以用来治疗细菌性心内膜炎这种当时的绝症。道森一边写信给钱恩，索要青霉菌，一边在美国国内找，居然发现宾州大学农业系也在培养青霉菌，这样一来道森很快证实了弗洛里团队的结果。辉瑞公司也开始生产青霉素，提供给道森做临床试验。

弗洛里和希特利抵达纽约后，赶紧检查了一下，发现青霉素完好无损。然后开始拜访美国医学界名流。在华府，他们和索姆进行会谈，使索姆意识到青霉素的潜力，而且认为能够找到更好的生产办法。索姆介绍他们去见农业化学和工程局局长珀西·威尔斯（Percy Wells）。半个小时后，威尔斯拍电报给农业部设在伊利诺斯州皮奥里亚的北方区研究实验室，因为那里正在进行玉米浆的研究，威尔斯告诉他们，弗洛里和希特利将去和他们讨论生产青霉素发酵事宜。

弗洛里和希特利抵达皮奥里亚的当天下午，双方已经达成协议，洛克菲勒基金会马上拨款300美元作为希特利在皮奥里亚的生活费，弗洛里则走访生物公司和药厂，希望获得更多的支持。

珍珠港事件之后，美国参战。虽然有足够磺胺，美国依然有紧迫感，决定加快青霉素研究。美国科学研究和发展办公室及其医学委员会决定一方面研究大量发酵青霉素的方法，另一方面搞清青霉素的分子结构，然后合成青霉素，很快美国有39个药物实验室进行合成青霉素的研究，多家药厂也加入了青霉素研究。

在皮奥里亚实验室，用这里的深罐对青霉菌进行培养，并在培养液中加入玉米浆，使得青霉素等产量提高了10倍，这种深罐培养使得青霉素工业化生产成为可能。

1942年3月，弗洛里的好友、耶鲁大学的约翰·富尔顿（John Fulton）因为严重的病毒感染而在耶鲁医院住院，他的医生约翰·巴姆斯特德（John Bumstead）问他能不能搞到青霉素，因为另外一名病人、31岁的安妮·米勒(Anne Miller)患链球菌败血症已经快不成了。富尔顿马上给刚刚到默克药厂协作研究的希特利打电话，希特利找到默克高层，但青霉素由华府控制，经过两级申请，华府同意批5.5克青霉素进行第一例人体试验，这已经是全美青霉素半数库存。

安妮接受青霉素治疗后，到次日早上，体温恢复正常，血液中细菌基数从100到150降到1，食欲恢复，一个月来第一次进食。7天后，青霉素快用光了，默克加紧生产，希特利从病人的尿液中回收青霉素，使得治疗能够继续下去。一个月后，安妮彻底恢复，出院回家，于1999年以90高龄去世。

为了寻找高产青霉菌，皮奥里亚实验室的技术员玛丽·汉特每天到本地的农贸市场去寻找发霉的水果，然后从中分离霉菌。她在一个发霉的哈密瓜上找到了一株高产株，替代了弗莱明的那种青霉菌。

到1942年6月，库存青霉素已经能够治疗10个病人了。到1943年，已经能够提供给军队使用了，到秋天，已经能够在战区使用，但成本还是很高，20美元一个剂量，因此只能给有生命危险的伤员使用。1943年，军方占用了青霉素产量的85%，为2310亿单位，到1944年，产量达到16330亿单位，在诺曼底登陆时，盟军有3000亿单位、10万剂量青霉素的储备，1945年青霉素产量达到79520亿单位，1946年每剂成本只有55美分。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩获得诺贝尔生理学和医学奖，因为诺贝尔奖最多能授予3人，对青霉素有巨大贡献的希特利只能饮恨了。

弗莱明因发现青霉素而封爵，1949年妻子去世。4年后续娶比他年轻31岁的埃米拉·寇特萨瑞·沃里亚戈斯。埃米拉拥有博士学位，生于伊斯坦布尔，后移居希腊，在二战期间参加抵抗运动，被意大利人关押。1946年来弗莱明实验室工作。婚后两年弗莱明去世。艾米拉于1963年返回希腊，希腊军政权时期她成了反对派，从1967年被关押到1971年，出狱后被驱逐，1974年军政权倒台后重返希腊，三次被选为议员。1986年去世。

弗洛里因发现青霉素受封男爵，妻子于1966年去世，他于次年续娶已经当了他26年情人的玛格丽特·詹宁斯，7个月后弗洛里去世，26年后，玛格丽特去世，享年90岁。

钱恩的专业知识和经商头脑让他成为很多药厂的顾问，于1979年去世。

希特利一直在牛津待到1976年退休，他曾和同事爱德华·阿伯拉罕（Edward Abraham）一起进行了几个月头孢菌素的研究。阿伯拉罕获得药物专利后，答应给希特利分成，价值8000万英镑，希特利拒绝了，理由是学校给的薪水足够他全家所需了。2004年92高龄的希特利在那间他住了半个多世纪的老屋中去世。

他本来应该获得诺贝尔奖，他有机会成为巨富，但他一直以参加了青霉素研究这项改变世界的事业为毕生之荣耀。

青霉素的出现引起了抗菌药物的一场革命，但青霉素的最大问题是对结核杆菌无效，结核依然是人类最大的挑战。

弗洛里等人的文章发表后，罗格斯大学的一名科学家利用与默克公司的关系，力劝默克上马青霉素，此人叫塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）。

作者: 五月 时间: 2013-6-12 07:38

猪头大将发表于 2013-6-1 10:07 . Q0 `$ G" A) o$ G( r4 w/ _# q
19世纪真是一个人才辈出的年代，小人物也能有大成就。

现在也是人才辈出的年代啊。小人物也可以逆袭，比如张益唐。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-13 06:30
标题: 11

瓦克斯曼是犹太人，1888年出生在西乌克兰的一个小镇，家里的生意不错，使得他能够接受良好的教育。沙皇倒台后，他的一位在宾州务农的表兄建议他来美国，1910年底，22岁的瓦克斯曼来到美国，成为20世纪初移民美国的300万俄国人中的一员。

来到美国后，瓦克斯曼先在表兄的农庄里务农。他本想当一名医生，另外一位当牙医的表兄愿意借钱给他，但他不愿意背债，就申请到了离表兄的农庄八英里远的罗格斯大学的奖学金，拜师也是俄国移民的雅克布·利普曼（Jacob Lipman），学习土壤微生物学，研究放线菌。

因为放线菌类会让牛患病，之前40年，德国和俄国的科学家对这类细菌有所研究，瓦克斯曼懂德语和俄语，从事放线菌研究有他的优势。1915年他大学毕业，利普曼给他提供了一个实验室技术员的位置，每月50美元，这样他可以一边工作一边读硕士。1916年初，他的第一篇论文发表了，是关于放线菌和真菌的，也是在这一年，他入籍、结婚，婚后去加州大学伯克利分校读博士，在加州的第二年，他在一家生产疫苗和抗毒素的公司兼职，这是他第一次涉及医学领域。之后，他返回罗格斯大学，成为农学院的微生物学家。

此时正值一战期间，土壤微生物学系既没有研究生，也没有技术员，试验台上堆着落满尘土的佩特里皿，瓦克斯曼二年前离开之前留下的那些真菌和放线菌全死了。研究经费也大大缩水，利普曼只能提供1500美元一年的薪水，只够每周工作一天的。好在他有在公司工作的经验，这样的人才美国非常需要。一战之前，美国科研所用的的化学品、实验用品等都依赖德国进口，现在成了敌国，美国必须建立自己的科研供应体系，急需瓦克斯曼这种微生物学和生化人才，此外食品工业和公共健康以及药厂都对土壤中的微生物很感兴趣，瓦克斯曼很快拿到多项工作，从中他选中了附近的Takamine实验室，这是一家生产抗菌产品包括606的新公司，年薪4500美元，工作是检测每批606对人细胞的毒性，对他来说很轻松。公司的位置很方便他每周回学校工作一天，收入也足以让他把家安在曼哈顿，这样他妻子可以享受纽约的音乐和艺术气氛。

到了20年代初，经济好转，罗格斯大学经济宽裕了，瓦克斯曼才变成全职的助理教授。他已经成为微生物学的一颗新星。当时国际上对土壤中微生物极其关注，科学家一直关心诸如结核杆菌、鼠疫杆菌、霍乱杆菌这类烈性细菌随着死人的尸体埋葬后会发生什么情况。因为怕尸体所携带的细菌能够引起传播，在东三省大鼠疫等大流行中出现了焚烧尸体的情况。科学家研究了病人尸体附近的土壤，发现只有很少数量的致病菌存在，这样就有两种可能，一是这些致病菌不能在环境中生存，二是土壤中有某些微生物能够杀死这些致病菌。尤其是后一点是科学界想要证明的。

20世纪初，在伦敦发现霍乱杆菌可以在净水和深水中生存，但不能在水面上生存，因为空气中的细菌能够把它们杀死，进一步研究发现，放线菌类有很强的杀死其他细菌的能力。

没有受过医学训练的瓦克斯曼所关心的是微生物在农业方面的应用，1923年，他和助手罗伯特·斯塔基（Robert Starkey）发表了一篇论文，发现放线菌能够在周围产生一个没有真菌和其他细菌的区域。

瓦克斯曼适逢天时地利人和，天时是微生物学研究到了就要发现抗菌药物的时刻，地利是他正好是研究土壤微生物的，人和是他有了自己的团队，而且观察到了细菌之间的相互杀伤作用，只要像巴斯德说的那样，在主观上准备好了，第一个发现抗生素的就是他而不是弗莱明。

可惜，瓦克斯曼不是医生出身，罗格斯大学也没有医学系，瓦克斯曼并没有把注意力转移到医学效果上。弗莱明的青霉素的发现影响很小，磺胺出现后，大家认为化学药是抗菌药物的大方向，瓦克斯曼就更不会往这方面想了，加上大萧条开始后科研资助基本不存在，瓦克斯曼还是相当不错的，能想方设法搞到钱，他的学生们也没有余钱消费，因此整天在设在地下室的实验室里做试验，但拿了人家的钱就得给人家做东西，研究的都是和应用有关的项目。

瓦克斯曼还有两次难得的机会。1932年，国立结核协会资助他研究结核病人尸体和患结核而死的动物尸体对土壤的影响，结果发现在某些地方，结核菌大量减少。但他并没有继续研究，类似的发现以前也有过，但都没有下文，瓦克斯曼认为继续研究下去不会有任何结果。

1935年，罗格斯大学家禽病理系主任拿来一个试管，里面是能够感染家禽的结核杆菌，因为偶然让真菌污染了，结果结核菌都被杀死了。这是类似于弗莱明发现青霉素的偶然现象，但瓦克斯曼还是没有上心。瓦克斯曼没有涉足结核研究的一个原因是他没有科研的条件，结核是一种很严重的疾病，他的实验室属于做农业研究，根本没有防护措施。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-15 22:57
标题: 12

但是，瓦克斯曼对欧洲那边的有关放线菌的研究一直非常关注，因为这是他最擅长的领域。20世纪30年代中期，苏联在放线菌的对抗性研究上领先，1935年，苏联科学家在这个领域发表了4篇论文，瓦克斯曼一篇都没有发表。苏联的其中一篇重要论文发现放线菌对分支杆菌有对抗性，作者认为值得研究土壤微生物之间的相互作用。和其他美国科学家相比，因为懂俄文，瓦克斯曼能够读整篇论文，也使得他受到很大启发。

1936年，在伦敦举行的第二届国际微生物学会议上，弗莱明介绍了青霉素的抗菌作用，促使瓦克斯曼开始认真考虑抗菌研究，并开始进行小规模研究。苏联在这个领域继续领先，美国也有人超过瓦克斯曼，此人是他的一位学生、来自法国的移民雷内·杜博斯(Rene Dubos)，杜博斯博士毕业后进了洛克菲勒研究所，从细菌中分离到一种酶，能够溶解肺炎菌的糖衣，但这种酶对人细胞毒性太大。1939年，杜博斯从蜡状芽孢杆菌中发现抗菌成分短杆菌素，后来发现是两种成份组成的，短杆菌酪肽和短杆菌肽，后者在小鼠体内能够抗菌而且无副作用，对人则静脉注射毒性太大，但可以用于伤口局部抗菌。苏联也分离到了短杆菌肽，成为二战中苏军使用的主要外用抗生素。也是在1939年，苏联科学家发现很多种放线菌能产生抗生素，其中两种能杀死结核菌。

到了这种时候，瓦克斯曼再也坐不住了，决定全力研究抗生素，不过首先他得找到研究经费。

罗格斯大学附近是默克公司所在地，这是一家老牌欧洲家族式企业，19世纪末，因为在美国的生意很红火，所以在新泽西开了美国分公司，一战后就和母公司分道扬镳了。1924年老乔治·默克去世，毕业于哈佛大学的小乔治·默克接管了公司。二战开始时，默克公司主要生产维生素，因此对土壤微生物学很关注，瓦克斯曼是这方面的专家，又在附近，自然成为默克公司的重点拉拢对象。

1939年，默克公司以每月150美元的报酬请瓦克斯曼担任顾问，并提供每月150美元的奖学金用在研究制造柠檬酸的新方法。默克公司对青霉素有过研究，1939年底，他们咨询瓦克斯曼的意见，瓦克斯曼的建议是非常值得研究，而且很快会有其他类似的抗生素被发现，根据他的建议，默克公司马上雇了三名科学家，研究抗生素。

1939年秋，默克公司又为瓦克斯曼实验室提供了另外一笔每月150美元的奖学金，研究化学治疗物，双方商定，如果研究成功，默克公司将给罗格斯大学销售额的2.5%

第一位用默克奖学金的研究生是在本校拿到土壤化学学位的博伊德·伍德夫（Boyd Woodruff），瓦克斯曼给他一年900美元，已经比其他学校的奖学金多20%。1939年底，瓦克斯曼从默克公司那里了解到弗洛里实验室在青霉素上有突破后，马上让伍德夫放下手头的一切，去纽约向杜博斯学习技术，回来后用杜博斯的方法进行研究，很快发现了一种抗生素，他们命名为放线菌素（Actinomycin）。

瓦克斯曼拿去让默克继续研究，他和伍德夫把论文写出来，1941年发表了。默克公司发现放线菌素确实能杀死细菌，但毒性大得连实验动物都杀死了，根本没有必要进行人体试验。

瓦克斯曼对此很兴奋，不管毒性有多大，起码他找到了抗生素，说明这条路是正确的。很快他们有找到另外一个抗生素Streptothricin，伍德夫还有6个月就博士毕业了，瓦克斯曼干脆派他倒默克公司，参加这个抗生素的检测。

Streptothricin能够在小鼠上抵抗感染，默克公司对此很兴奋，专门修了一座小工厂，但当用在四个病人身上时，病人马上出现肾衰竭迹象，只好停止。伍德夫毕业后留在默克公司，直到退休。

两次失败并没有动摇瓦克斯曼的信心，抗生素研究还要继续下去。此时美国已经卷入二战，因为征兵，他的研究生纷纷参军，总数从11位降到4位，其中一位是刚刚从罗格斯大学毕业的22岁的阿尔伯特·斯卡兹（Albert Schatz）。

斯卡兹和瓦克斯曼一样是俄裔犹太人，他的祖父和父亲从俄国移民美国，他的母亲的家庭是波兰犹太人。斯卡兹和伍德夫一样是农家子弟，本来想当一辈子农民的，因为获得罗格斯大学奖学金而成为家族中第一位大学生，在校期间学业出众，毕业后成为瓦克斯曼的博士生。

斯卡兹来到瓦克斯曼实验室时，其他研究生已经分离了400多种放线菌和160多种真菌，从中找到4种抗生素，从放线菌中找到的Actinomycin和Streptothricin，和从真菌中找到的Clavacin和Fumigacin。到了1942年7月，实验室只剩下斯卡兹一个人，其他人或者到企业就职，或者当老师去了，或者参军去了。政府的钱都投到青霉素上去了，好在瓦克斯曼从慈善基金拿到9600美元，可以继续抗生素研究。

当年10月，斯卡兹接到入伍令，眼看就成光杆司令了，瓦克斯曼企图说服军方让斯卡兹继续做研究，没有成功后要求军方起码给斯卡兹一个和专业有关的位置，这个要求被接受了，一个月后，斯卡兹成为设在迈阿密的陆军航空兵医院的一名技术员。到了第二年6月，斯卡兹在往卡车上装东西的时候扭伤了腰，医生在体检时发现他患有先天脊柱畸形，这种情况不能当兵，但征兵体检的时候没有发现。于是军方授予他一枚他根本就没有收到的勋章，让他荣誉退伍了。

斯卡兹重归瓦克斯曼门下，但瓦克斯曼手头很紧，只能出参军前的三分之一奖学金，每月40美元，学校提供免费住宿，系里养的鸡下的蛋归他，还有系里的母牛的奶也随便喝。斯卡兹勉勉强强能维持。

斯卡兹参军后，瓦克斯曼手下没人干活，也招不到男的，只好招了两名女学生。斯卡兹走后10个月内，她们在抗生素上毫无进展。默克公司对Streptothricin进行了大量研究，但始终无法减弱毒性。瓦克斯曼则认准了这条路，斯卡兹一回来，瓦克斯曼就打算寻找能杀死结核菌的抗生素。

作者: 奉孝 时间: 2013-6-16 03:30

京虎子发表于 2013-6-15 22:57 & [5 D, k8 _$ ?( H: W
但是，瓦克斯曼对欧洲那边的有关放线菌的研究一直非常关注，因为这是他最擅长的领域。20世纪30年代中期， ...

学校提供免费住宿，系里养的鸡下的蛋归他，还有系里的母牛的奶也随便喝。现在还有这等好事吗

作者: 京虎子 时间: 2013-6-16 19:39
标题: 13

青霉素只对革兰氏阳性细菌有效，对于革兰氏阴性细菌无效，这是因为这类细菌防护性能强，结核杆菌的保护性能更强，外来化合物很难穿透其外膜。斯卡兹希望能找到不仅能杀死革兰氏阴性细菌，而且能杀死结核菌的抗生素。斯卡兹连续做了10个实验，一无所获，决定改变实验方法。第11次实验获得了两株有抗生素活性的菌株，D1和18-16。进一步实验，发现它们在鸡胚中能杀死细菌，他们为之起名叫链霉素（Streptomycin），之后发现能杀死结核菌。

接下来就要发表论文，对此斯卡兹有些担心，因为瓦克斯曼有前科。瓦克斯曼最早的几名研究生中有一个也是来自俄国的犹太移民叫雅克布·杰夫（Jacob Joffe），1922年完成了博士论文，几个月后瓦克斯曼将论文在学术杂志上发表，第一作者成了瓦克斯曼，杰夫对此非常不满，他本人留在罗格斯大学，成为教授，一上课就痛说瓦克斯曼的不是，罗格斯大学的学生没有不知道这件事的，有人认为瓦克斯曼不对，也有人认为杰夫不对。

斯卡兹对杰夫的说法一直不信，瓦克斯曼和他不仅是同为俄裔犹太人，而且瓦克斯曼待他像父亲一样，可是到了写论文的时候，斯卡兹就开始害怕了，生怕杰夫的事情重演，没想到瓦克斯曼根本不是那种人，让斯卡兹当第一作者。

之后他们和梅约诊所（Mayo Clinic）合作进行结核动物实验，发现链霉素能够抑制结核菌的生长。梅约诊所有自己的刊物，每两周出版一次，斯卡兹的论文则要等几个月才能发表，瓦克斯曼怕日后在发明权上有问题，1944年11月15日在梅约诊所的杂志上发表了一篇链霉素的论文，第一作者变成了他自己，而且在和梅约诊所的合作过程中，他并没有提到斯卡兹。

此时，美国的青霉素产量已经足够盟军使用，导致因为感染而死亡的人数大幅度下降。瓦克斯曼则说服默克公司放弃链霉素的专利，归罗格斯大学的一个非盈利基金会拥有，这个基金会发放许可，条件是2.5%的销售额，这样可以让更多的公司生产链霉素，许可证的发放由瓦克斯曼负责。因为有青霉素的例子，默克公司意识到这种能够治疗结核的抗生素应该有更多的公司进行生产，以提高产量。瓦克斯曼则是从造福人类的角度，希望更多的病人特别是结核病人能够尽快用上链霉素。瓦克斯曼和罗格斯大学对这个结果很满意，他们并不知道乔治·默克这样做有他的原因。

1939年，受731部队长官石井四郎派遣，日本军医林一郎来到美国，到纽约拜访洛克菲勒研究所。洛克菲勒研究所一直研究黄热病，林一郎希望能得到剧毒黄热病毒的样品，FBI发现此事后，林一郎没有得到病毒样品。此事上报陆军医学总监，加上其他迹象，美方认定日军在进行生物武器的研究。

1941年10月，国务卿亨利·斯坦森（Henry Stimson）要求国家科学院成立专门委员会，1942年5月罗斯福总统下令成了秘密机构战时研究服务处，在马里兰州弗雷德里克建立秘密实验室，进行细菌战研究，处长正是乔治·默克。

美国的细菌战研究虽然号称以防御为主，但战略服务办公室要求战时研究服务处推荐三种以上的细菌战武器，战时研究服务处推荐了炭疽菌和结核菌。对于乔治·默克来说，如果默克公司垄断了链霉素的生产，会赚大钱。但如果敌人进行细菌战，作为战时研究服务处处长，他的职责要求尽快提供廉价和大量的药物。默克公司没有能力提供大批量的链霉素，之前因为病毒污染，导致三大批链霉素作废。在这种情况下，国家利益高于公司利益，他毅然放弃链霉素的垄断权。

1944年夏天，更多迹象表明德国要开展细菌战，总统下令成立美国生物武器委员会，由乔治·默克任主席。政府方面一度考虑按青霉素的先例，将链霉素生产收归国有，但因为链霉素的研制没有花政府一分钱，政府觉得无权才作罢。最后达成协议，以罗格斯大学从日后的专利收入中付给默克公司50万美元换取默克公司自愿放弃专利权。瓦克斯曼告知斯卡兹关于专利申请，斯卡兹表示反对，认为这种研究应该免费提供给大众。

1944年9月12日，纽约哥伦比亚大学医院接收了一位两周大的婴儿，病人因为脑膜炎和尿道感染而高烧不退，医生给予青霉素和磺胺，无效，病人濒临死亡，在这种情况上，医生使用了链霉素，六天后婴儿体温突然恢复正常，康复了。这是第一起链霉素人体试验。

11月20日，一位接近死亡的24岁的肺结核病人接受链霉素治疗后，左肺的感染消失，医生切除了右肺的感染灶，病人出院，后来结婚并生了3个孩子。梅约诊所的临床试验表明链霉素治疗结核有效，同时发现链霉素有神经毒性。

这段期间，斯卡兹还是没日没夜地在地下室的实验室工作。罗格斯大学有女子学院，那里的女生中很多人知道这位很出色的研究生，但斯卡兹从来没有约哪位女士出去，因为他是在太穷了，连花一毛钱买个冰激凌都负担不起，更不要说请女生看电影了。

斯卡兹也想和女生约会，但他能负担得起的就是相约在校园里散步。到1944年秋天，他终于找到一位愿意和他散步的女生了，一天晚上做完实验，他打电话到那位女士的宿舍，是那女生的舍友接的，告诉他，那位女生被别人约出去了，不过自己愿意陪他散步，就这样，这位叫薇薇安的乌克兰移民后裔成为他的女朋友，1945年3月两人结婚，然后厮守了60年。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-18 08:48
标题: 14
1945年夏天，斯卡兹博士生毕业，毕业论文是关于链霉素研究的，战争虽然结束了，但物质依然短缺，这份论文没有印刷出版，同时瓦克斯曼出版了一本书，在书中和接受采访时声称自己发现了链霉素，斯卡兹只是他的一位助手。链霉素被评为1945年最重要的科学发现之一，瓦克斯曼让斯卡兹寻找新的抗生素，斯卡兹觉得在链霉素的发现权上，自己要被瓦克斯曼抛弃了。
专利申请在继续中，学校答应给瓦克斯曼链霉素提成净收入的15%，经过讨价还价，瓦克斯曼争取到20%，接下来要让斯卡兹放弃专利权。斯卡兹表示要考虑一下，导致瓦克斯曼大怒，告诉斯卡兹，如果不签的话，他就利用自己的影响，让斯卡兹找不到工作。这个威胁吓住了斯卡兹，两人握手言和，斯卡兹签了。

之后，瓦克斯曼在接受采访时闭口不提斯卡兹，斯卡兹为了怕瓦克斯曼不给自己写推荐，只能匿名写信抗议，瓦克斯曼索性编了一个故事，说是因为新泽西州的一个农民发现他养的鸡群里面有一只很不正常，害怕染上传染病会传染给整群鸡，马上拿到州实验室，那里的病理学家检查了一下，发现鸡的咽喉里有一些霉团。这位病理学家知道瓦克斯曼在研究土壤微生物，就取了样，寄给瓦克斯曼，这样发现了链霉素。

这个霉团的故事传播甚广，成为链霉素发现的官方版本，斯卡兹的版本则少为人知。

瓦克斯曼在纽约州卫生局给斯卡兹找到一位高级细菌学家的位置并写了一份热情洋溢的推荐信，斯卡兹接受了这个工作。到了奥伯尼后，斯卡兹每月给瓦克斯曼写一封信，双方的关系维持得很不错。这份工作是从事病毒研究的，搞细菌和抗生素出身的斯卡兹感到很不适应，半年后打算换工作，瓦克斯曼给他找到纽约Sloan-Kettering研究所进行抗生素抗癌研究，年薪5000美元，比州卫生局的薪水多一倍，而且还为他在曼哈顿提供住房。

二战结束，传染病在全球范围内呈爆发趋势，尤其是结核病。战争期间，结核病医院被改成普通医院，使得住院病人被感染。战时拥挤的居住条件也使得结核传播得更快，营养条件和工作强度等因素降低了人们的抵抗力。与此同时，冷战开始，双方开始研究生物武器。苏联从莫斯科防空洞的墙壁上得到一株青霉菌，开始生产青霉素。日本从1944年开始生产青霉素，但到战争结束时只生产出很少一点。战后，日本每天有500人死于结核。

战后抗生素的销售额火箭般上升，青霉素的产量是链霉素的产量的四倍。链霉素问世后，美国政府对其进行控制，产量的四分之三用于军用，四分之一用于临床研究，以至于弗莱明和弗洛里都拿不到样品。1946年底，美国政府取消了控制。

默克公司在链霉素生产和销售上遥遥领先，1947年底，默克公司给了罗格斯大学第一张权益金支票，344907美元，去掉支出后，瓦克斯曼拿到53192美元，是他年薪的5倍。瓦克斯曼利用到纽约的机会约斯卡兹会面，给了他一张500美元的私人支票，但没有告诉他权益金的事。

斯卡兹在Sloan-Kettering研究所无所事事，还是想重新回到细菌学研究领域，1948年秋天来到加州，在没有奖学金的情况下，靠退伍军人每月100美元的补贴加上妻子打零工，在斯坦福大学进行细菌学研究。瓦克斯曼又拿到一大笔钱，还是给了斯卡兹一张500美元支票。

1948年9月21日，美国第2449866号专利获得批准，这是关于链霉素及其制备过程的，专利人为瓦克斯曼和斯卡兹，但由于两人已经事先声明放弃，专利归罗格斯基金会。

这是一项改变药品业未来的专利，青霉素没有申请专利，一来专利法规定必须在发明后两年内申请专利，弗莱明1929年发现青霉素后连怎么纯化都没有办法，更不要说上市，等弗洛里和钱恩解决青霉素药用时，已经过去十几年了。二是专利法规定，自然产物不能申请专利，青霉素被认为属于这一类。在审理链霉素专利的过程中，专利局也提出同样的疑问，瓦克斯曼答复在自然条件下是不存在链霉素的，这是不正确的，但专利局没有核查，专利得到批准。

1948年9月30日，瓦克斯曼收到第3张支票，至此他一共拿到187283美元，照例寄给斯卡兹一张500美元的支票，同时附上一份在南美申请专利的表格，希望斯卡兹能够签名，并答应年底前再寄500美元。这样一来引起斯卡兹的怀疑，把支票退了回去。

瓦克斯曼收到退回的支票后很生气，告诉对方，自己从链霉素专利中拿钱了，觉得应该分给斯卡兹一部分，并让对方就这1500美元交所得税。斯卡兹收下了支票，瓦克斯曼让他再签署加拿大和新西兰的专利申请，答应给100美元。

1949年1月底，已经拿到布鲁克林学院助理教授位置的29岁的斯卡兹给瓦克斯曼写了一封7页长信，就链霉素的发明权正式摊牌。

61岁瓦克斯曼是巴斯德那种老派科学家，认为自己学生的发明都归自己，并没有咨询罗格斯大学和默克公司的意见，就强硬地回复了。如果他咨询的话，罗格斯大学和默克公司会建议给斯卡兹一部分提成，这样就大事化小了。

至此，双方法庭见。

作者: 京虎子 时间: 2013-6-19 19:57
标题: 完

瓦克斯曼找罗格斯大学的律师就是了，斯卡兹的叔叔是一位牙医，给他联系了纽约的律师，律师查到瓦克斯曼1948年的税表，列了收入124000美元，肯定从链霉素的专利中拿钱了，告诉罗格斯，不要担心律师费，不赢不要钱。

法院于1950年3月审理此案，这是一起关于科学发明的案子，又是有关非常热门的链霉素的，因此轰动一时，瓦克斯曼以太忙为由拒绝到法院，为此法院发出传票。

案件审理过程中，媒体进行了广泛的报道，从罗格斯大学的角度，让瓦克斯曼的土壤微生物系这么长期间地暴露在公众视野内，对于罗格斯大学来说很不利，决定庭外和解。圣诞节之前，瓦克斯曼、罗格斯大学有关人员和默克公司的律师进行了讨论，认为从现有的资料看，在链霉素发明过程中，瓦克斯曼起主要作用，斯卡兹起次要作用，而且在链霉素作为药物上市的过程中，斯卡兹没有参与，官司应该能赢，但从罗格斯大学的利益来说，庭外和解最有利。他们开出了和解条件，为了不特别突出斯卡兹，拿出提成的一部分给其他参与链霉素研究的人。

斯卡兹的律师收到对方的条件后，进行了讨价还价，双方于1950年12月30日庭外和解，从此时开始，瓦克斯曼的提成从20%降到10%，他从中拿出一半来成立一个基金会。斯卡兹拿3%，合每年12000美元，另外出125000美元给斯卡兹作为外国专利的报酬，律师拿走40%。剩下的7%分给24位过去和现在参加链霉素研究的人，包括给实验室洗瓶子的都拿到从一次性500美元到每年几千美元的提成，其中2位认为这种造福人类的东西不应该为个人谋福利而拒绝了。

对于斯卡兹来说，最重要的是他作为链霉素的合作发现人得到了确认。

罗格斯大学则借此大力宣扬瓦克斯曼主动放弃百万美元的优秀品德。

从1946年开始，每年都有人提名瓦克斯曼获得诺贝尔奖。1952年，诺贝尔生理学和医学奖由瓦克斯曼一人获得。此时斯卡兹已经到位于宾州的国立农业学院就职，闻讯后提出抗议，并找科学界人士签名要求诺贝尔奖委员会重新审议，大部分科学家不支持他的行动，原因是他当时是个学生，诺贝尔奖委员会也维持现有的决定。

之后斯卡兹因故被国立农业学院开除，一直无法找到一份研究工作。1960年他妻子去宾州大学读博，他在费城总医院找到一份细菌师的工作。1962年后在智利待了3年，回来后去华盛顿大学等学校教书。

瓦克斯曼一直待在罗格斯大学，1973年去世，享年85岁。

1994年，在庆祝链霉素发现50周年之际，罗杰斯大学授予斯卡兹最高荣誉罗杰斯勋章。2005年，84岁的斯卡兹去世。

链霉素能够控制结核菌的生长，但并不能彻底治愈结核。

二战期间，丹麦科学家尤尔根·列曼（Jurgen Lehmann）根据结核菌在阿斯匹林存在的情况上增长迅速的特性合成和阿斯匹林结构相似的PAS，能够抑制结核菌生长。发现磺胺的德国科学家多马克（Gerhard Domagk）也找到一种能够抑制结核菌生长的合成药物异烟肼（Isoniazid）。1949年，列曼发现链霉素和PAS联合使用的效果好于分别使用，最后出现了链霉素、PAS和异烟肼三种药物联合治疗结核的方法，达到治愈结核的效果。

药物的出现加上卫生条件、居住条件的改善，使得结核的死亡率大幅度下降，到1958年，美国每年结核死亡率从每10万人50下降到每10万人7.1。

链霉素的问世，掀起了抗生素热，各制药公司对土壤微生物进行大规模筛选，数百种抗生素获得专利。制药公司则把收益的50%投入研究中，因为抗生素是处方药，制药公司开始对医生进行推销活动。

各种新的抗生素相继问世。1947年氯霉素，1948年金霉素（Aureomycin），1950年土霉素（Terramycin），1952年四环素（Tetracycline）和红霉素（Erythromycin），1956年万古霉素（Vancomycin），1959年去甲基四环素（Declomycin）。抗生素的相继问世伴随着耐药菌的出现和越来越严重。

而结核并没有被彻底消灭，随着艾滋病的出现，结核病再一次呈不断增加的趋势。1993年，世界卫生组织发布结核全球警告，每年200万人死于结核。自2006年之后，全球结核病死亡数有所下降，2011年全球结核病死亡140万人，其中43万为HIV感染者。新增加了870万结核病人，其中13%为感染结核的HIV感染者。无论从治疗上，还是从研究上，每年都有几十亿美元的缺口。

中国是仅次于印度的结核大国，结核病人占全球14.3%中。中国现有超过500万名结核病活动性患者，每年新病人上百万，而感染结核病菌的人数则超过5亿人，占全国总人口的45%。农村地区患病率是城镇地区的1.6倍，西部地区是中部地区的1.7倍，相比于东部地区，这一比例则达到了2.4倍。农牧民占所有患病人数的61.79%，还有4.09%是农民工。

按照规定，在结核病防治定点医院检查、使用链霉素、异烟肼、利福平(Rifampicin), 吡嗪酰胺(Pyrazinamide) 乙胺丁醇(Ethambutol)等一线药物治疗普通结核病，可以免除一切治疗费用。不过，对于费用更加高昂、传染后果更加严重的耐药性结核，目前还没有相关的免费政策。一些医院为了盈利，在确诊病情之初就让患者使用专门治疗耐药结核的药物，这些药物大多价格昂贵，而且也造成了耐药结核患者的增加，也使得18%的结核病患者因为经济困难而无法就诊。

病人不按规定服药是耐药性结核主要原因。普通结核病的治疗疗程是6个月，很多病人实在无法每次都按时按量地吃药，还有些病人感觉自己好了，就擅自停药。都会造成结核病菌无法被消灭，反而有了抵抗药品的能力。这些原因使得中国的耐药性结核占全球的三分之一。

控制结核病在于发现结核病人并进行治疗，这样才能避免结核病人继续传染别人，一位结核病患者一年可以传染给10到15个人。放在人口密度更高的中国则更高。世界卫生组织要求60%的发现率，中国还不到20%，一直处于全球倒数几名。

对于中国来说，结核病控制任重道远，应该按照世界卫生组织的建议，尽快提高结核病人的发现率，使得大多数结核病人能够接受治疗并完成疗程，以降低结核的感染率。而不是好高骛远，异想天开地搞什么新药，甚至搞中西医结核研究。过去40多年来，在结核药物上并没有大的突破，就不要指望搞个十二五项目就能出成果，更不要寄希望在中医药上面，因为迄今为止，抗结核药物或者是来自土壤的抗生素，或者是合成药物。到现在，中国还没有自己发现一个抗生素，就不要再过高地定目标了。

抗生素的出现，是现代医学的一项巨大的成就，但经过几代人，耐药性细菌已经成为现代医学不得不面对的难题，这就是下一个故事的内容。

作者: 奉孝 时间: 2013-6-19 23:22

京虎子发表于 2013-6-19 19:57 / d( V' z, @7 Y
瓦克斯曼找罗格斯大学的律师就是了，斯卡兹的叔叔是一位牙医，给他联系了纽约的律师，律师查到瓦克斯曼194 ...

瓦克斯曼曾经认为肺结核会被控制住，没想到现在结核病还这么严重啊

作者: 东湖珞珈 时间: 2013-6-20 03:16
本帖最后由东湖珞珈于 2013-6-20 03:18 编辑

@京虎子

很喜欢读你写的这些系列。
我儿子今年初中毕业了，考上了德州医疗中心的“附属高中”，就是以DeBakey老爷子命名的DeBakey高中，他想以后做医生，所以选择了这所学校，万幸，他还居然考上了。
小子的中文完全不灵光，我想给他看你写的这些故事，能否推荐一些英文版的书？

作者: 京虎子 时间: 2013-6-27 08:40

东湖珞珈发表于 2013-6-19 14:16
y+ M* I% l \$ v! U! M% i1 ?4 d@京虎子
( @9 p- D' U$ ^. V5 X, Q0 J; E: h- A! R
很喜欢读你写的这些系列。

恭喜了，英文的书有的是呀，到图书馆里，让他自己挑

作者: 五月 时间: 2013-6-27 09:32
本帖最后由五月于 2013-6-27 09:35 编辑

京虎子发表于 2013-6-8 19:02
0 b; j) X) i) J弗莱明将这种东西叫做青霉素，进行了一系列实验，他发现青霉素对革兰氏阳性细菌有效，对他正在研究的革兰 ...

小时候读弗莱明发现青霉素的故事，我一直以为这个过程是他碰巧发现青霉菌，赶紧把青霉菌放到药罐里一煮，拿个针筒一抽，在病人pp上打一针就把人救活了。没想到原来他发现青霉菌的12年后竟然离打屁股针救人还有这么远的距离。青霉素的发明/发现的故事里有专业研究机构，大学，研究人员，奖学金，工业生产能力，专业期刊，论文，研究人员的交流，研究活动的经费，等等，这些在以前的天朝都是闻所未闻的。天朝为什么在科技上落后以至于经济落后，确实是体制原因。

作者: 五月 时间: 2013-6-27 10:07

京虎子发表于 2013-6-16 19:39 2 b! Y) C! a6 K( @
青霉素只对革兰氏阳性细菌有效，对于革兰氏阴性细菌无效，这是因为这类细菌防护性能强，结核杆菌的保护性 ...

赞一个乔治·默克。
笑一个“校园散步”，说明世界上还是有真爱滴。

原来链霉素也是这么牛X啊？！小时候经常打青链霉素。护士姐姐告诉我，打青霉素很痛，加一点链霉素就不痛了，所以偶一直以为（到今天为止）链霉素是一种打酱油的抗生素，一直鄙视人家到现在。真是瀑布汗。

作为一名科学八卦（O 不，科学历史）的终身爱好者，偶对科学历史还这么无知，说明虎老师的科普很有必要！希望虎老师能结集出版，让更多的人了解科学。

不知道通过亚马逊什么的出电子书会不会容易一些？

作者: 东湖珞珈 时间: 2013-6-27 10:47

京虎子发表于 2013-6-27 08:40
8 a3 O; o# z. V3 z4 E恭喜了，英文的书有的是呀，到图书馆里，让他自己挑

能否麻烦给几个书名？我好检索

作者: 京虎子 时间: 2013-6-28 10:30

东湖珞珈发表于 2013-6-26 21:47 1 b5 k* f) y7 a# S7 ]
能否麻烦给几个书名？我好检索

The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. 这本书近来比较热

作者: 东湖珞珈 时间: 2013-6-28 11:48

京虎子发表于 2013-6-28 10:30
, z Z& H" U0 x: k: z# A, NThe Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. 这本书近来比较热

谢谢！这就去找找看

作者: feahu 时间: 2013-6-28 18:20
标题: RE: 从牛眼到霉团
我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵

作者: 京虎子 时间: 2013-6-29 10:04

feahu 发表于 2013-6-28 05:20 % d& G; O! r( v# W7 E
我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵 ...

土壤里的抗生素就够细菌用的，擦把土恐怕感染更严重

作者: bigwolf 时间: 2013-6-29 10:56

feahu 发表于 2013-6-28 18:20 : U2 e8 R. u. V
我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵 ...

因为破伤风挂掉的，好多都是使用了这种方法。。。。

那样死得更快。

作者: 横渡大江俺老驴 时间: 2013-7-1 13:10

京虎子发表于 2013-5-29 06:32
) R; H) D. y- t$ m通过这项研究，巴斯德认为每一种发酵都有其特定的微生物。这个结论遭到著名科学家尤斯图斯·冯·李比希的 ...

能从《实验医学研究导论》里得出中医也是科学的结论，那么还有什么结论得不到呢？《实验医学研究导论》这本书对我影响颇大，对于所有的实验科学，基本上算是讲透了。

作者: tianxq888 时间: 2018-5-21 15:30
娓娓道来，真是好文章

作者: lorry 时间: 2018-5-21 18:47
相比之下，中医太落后。谢谢虎老师的好文章。

作者: victorlee1999 时间: 2018-5-23 18:13
链霉素的发现中，或许斯卡兹的作用确实是次要的，但是瓦克斯曼打发和摆平斯卡兹的手段也确实是相当下等的。利益面前，免谈师徒。

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